Клинический протокол
✓ Утверждён
ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ
ИНДОЛЕНТ В-ҲУЖАЙРАЛИ ЛИМФОМАЛАР
Описание
Индолентные В-клеточные лимфомы — группа медленнорастущих злокачественных опухолей лимфоидной ткани, включающая фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны и другие формы. Протокол предназначен для диагностики, лечения и паллиативной помощи при этих опухолях.
Файл протокола
Показать текст протокола
Приложение
к приказу № 180
от «23» июня 2025 года
Министра здравоохранения
Республики Узбекистан
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ НАУЧНО-
ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ОНКОЛОГИИ И
РАДИОЛОГИИ
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ПО
НОЗОЛОГИИ «ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ
ЛИМФОМЫ»
ТАШКЕНТ – 2025
«УТВЕРЖДАЮ»
Директор Республиканского
специализированного научно-
практического медицинского центра
онкологии и радиологии
М.Н. Тилляшайхов
_____ ___________ 2025 год
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ПО
НОЗОЛОГИИ «ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ
ЛИМФОМЫ»
ТАШКЕНТ – 2025
3
ОГЛАВЛЕНИЕ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
ИНДОЛЕНТНЫХ В-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ .................................................................... 5
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО МЕДИЦИНСКИМ
ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ ПРИ ИНДОЛЕНТНЫХ В-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМАХ ........... 76
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО МЕДИЦИНСКОЙ
ПРОФИЛАКТИКЕ И РЕАБИЛИТАЦИИ ПРИ ИНДОЛЕНТНЫХ В-КЛЕТОЧНЫХ
ЛИМФОМАХ ..................................................................................................................................... 87
НАЦИОНАЛЬНЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ПО ПАЛЛИАТИВНОЙ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПРИ ИНДОЛЕНТНЫХ В-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМАХ
............................................................................................................................................................... 100
4
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
ПРОТОКОЛЫ ДИАГНОСТИКИ И
ЛЕЧЕНИЯ ПО НОЗОЛОГИИ
«ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ
ЛИМФОМЫ»
ТАШКЕНТ – 2025
5
1. Вводная часть
- Краткая аннотация. Данный национальный клинический протокол по С83 –
индолентные В-клеточные лимфомы, разработана с целью формирование единой
концепции по обеспечению своевременной и качественной диагностики,
лечебной тактики, паллиативной помощи направленной на достижение контроля
и профилактики индолентных В-клеточных лимфом в соответствии с
современными научными данными, основанными на принципах доказательной
медицины.
Настоящий национальный клинический протокол по нозологии
индолентные В-клеточные лимфомы, предназначен для оказания медицинской
помощи в амбулаторных и стационарных условиях районных, областных и
республиканских организаций здравоохранения Республики Узбекистан.
- Коды МКБ:
МКБ-10
Код Название
– Фолликулярная неходжкинская лимфома мелкоклеточная с
С82.0
расщепленными ядрами
– Фолликулярная неходжкинская лимфома смешанная мелкоклеточная
С82.1
с расщепленными ядрами и крупноклеточная
С83.0 – Диффузнная неходжкинская лимфома мелкоклеточная
С91.4 – Волосатоклеточный лейкоз
Скачать (ссылка с МКБ-10): https://mkb-10.com/index.php?pid=1456
МКБ-11
Код Название
2A82.0 — Хронический лимфолейкоз или малая лимфоцитарная лимфома
Этот код охватывает как хронический лимфолейкоз (при поражении
костного мозга и периферической крови), так и малую лимфоцитарную
лимфому (при отсутствии лейкемической картины).
2A85.0 — Узловая маргинальная зона лимфома
Редкая форма индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы,
характеризующаяся поражением лимфатических узлов без признаков
внеузлового или селезёночного заболевания.
2A85.2 — Первичная кожная маргинальная зона В-клеточная лимфома
Редкая, индолентная лимфома, проявляющаяся кожными поражениями,
преимущественно на туловище и конечностях.
Скачать (ссылка с МКБ-11): https://icd.who.int/browse/2025-01/mms/ru#944754984
6
- Дата разработки и пересмотра протокола:
2025-2028 год.
- Организация, ответственная за разработку национального
клинического протокола и стандартов: Республиканский специализированнқй
раучно практический медицинский центра онкологии и радиологии.
ЛИЦА, КОТОРЫЕ ВНЕСЛИ СВОЙ ВКЛАД В РАЗРАБОТКУ
НАЦИОНАЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОТОКОЛОВ И СТАНДАРТОВ:
- Члены междисциплинарной рабочей группы
1. Юсупбеков Аброрбек Ахмеджанович – д.м.н., профессор, заместитель
директора по науке РСНПМЦОиР;
2. Нишанов Данияр Анарбаевич – д.м.н., заместитель директора пот лечебным
работам РСНПМЦОиР;
3. Камышов Сергей Викторович – д.м.н., руководитель отделений
химиотерапии РСНПМЦОиР;
4. Ғофур-Охунов Мирзаали Алёрович – д.м.н., профессор, заведующий
кафедрой онкологии Центр развития профессиональной квалификации
медицинских работников;
5. Рахимов Нодир Махаматович – д.м.н., директор межрегионарного хосписа
города Самарканда;
6. Исмаилова Муножат Ҳаётовна – к.м.н., заведующий кафедрой онкологии
ташкентской Медицинской Академии.
- Список междисциплинарных авторов, дополнительная команда
соавторов:
1. Ходжаев Абдувохид Валиевич – д.м.н., профессор, Председатель
Ассоциации онкологив Узбекистана;
2. Камышов Сергей Викторович – д.м.н., руководитель отделений
химиотерапии РСНПМЦОиР;
3. Туйджанова Хожиниса Хашимовна – заведующий обледения 1-
химиотерапии РСНПМЦОиР;
4. Имамов Олим Абдилходжаевич – ведущий специалист отделения 1-
химиотерапии РСНМПЦОиР;
5. Исраилова Феруза Абдухамидовна – ведущий специалист отделения 1-
химиотерапии РСНМПЦОиР;
6. Хушвакова Сабина Уткировна – ведущий специалист отделения 1-
химиотерапии РСНМПЦОиР;
7. Равшанова Насиба Бердиёровна – заведующий отделения 2-химиотерапии
РСНМПЦОиР;
7
8. Израилбекова Камила Шавкатовна – ведущий специалист отделения 2-
химиотерапии РСНМПЦОиР;
9. Норбекова Мунира Хамроқуловна – ведущий специалист отделения 2-
химиотерапии РСНМПЦОиР;
10.Ниёзова Шахноза Хамойдиновна – ведущий специалист отделения 2-
химиотерапии РСНМПЦОиР;
11.Мансурова Гуля Баходировна – заведующий отделения радиологии
РСНМПЦОиР;
- Рецензенты:
Из республики:
Исхаков Элдор Жасурович – д.м.н. заведующий кафедры онкологии и
гематологии Центр развития профессиональной квалификации
медицинских работников;
Из зарубежа:
Дениш Пендҳаркар – профессор, Президент ассоциации онкологов Индии,
директор института Сарвадоя, Фаридабад, Индия;
- Номер и дата выписки из протокола обсуждения проекта национальных
клинических протоколов на заседании междисциплинарной рабочей группы:
заседание №5 междисциплинарной рабочей группы состоялось в 22 мая 2025 года.
- Краткое изложение и выписка из протокола заседания ученого совета
онкологических направлений, которое было проведено в порядке AGREE: №5
Ученый Совет был проведен 23 мая 2025 года.
Экспертное заключение и редактирование по технической оценке
национального клинического протокола и стандартов:
Из республики:
Исламов Хуршид Джамшидович – к.м.н., руководитель отдела
колопроктологии Республиканского специализированного научно-практического
медицинского центра онкологии и радиологии.
Из зарубежа:
Ким Сергей – профессор департамента внешних связей Бундангского
госпиталя Сеульского Национального Университета.
Экспертное заключение по оценке национального клинического
протокола и стандартов специалистами экспертной группы Министерства
здравоохранения:
8
Настоящий национальный клинический протокол и стандарт разработаны под
руководством заместителя министра здраввохранения Баситхановой Э.И,
начальника управления медицинского страхования Алмардонова Ш.К., начальника
отдела разработки и внедрения клинических протоколов и стандартов Нуримовой
Ш.Р., а также с организационной и практической помощью главного специалиста
отдела Джумаевой Г.Т. и ведущего специалиста отдела Рахимовой Н.Ф.
Выписка из протокола заседания координационного совета при
Министерстве здравоохранения (дата, номер#).
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
АЛТ Аланинаминотрансфераза
АСТ Аспартатаминотрансфераза
ВГС Вирусный гепатит С
ВКЛ Волосатоклеточный лейкоз
ГСК Гемопоэтические стволовые клетки
ГЦ Герменативный центр
ДВККЛ Диффузная В-крупноклеточная лимфома
ЖКТ Желудочно-кишечный тракт
ЗНО Злокачественное новообразование
ИГХ Иммунногистохимия
ИФα Интерферлн-альфа
ИФА Иммунноферментный анализ
ИФТ Иммуннофенотипирование
КП Клинический протокол
КТ Компьютерная томография
ЛДГ Лактатдегидрогеназа
ЛКМЗС Лимфома маргинальной зоны селезенки
ЛМЗ Лимфома зоны мантии
ЛПЗ Лимфопролиферативное заболевание
ЛХ Лимфома Ходжкина
МКБ Международная классификация болезней
МОБ Минимальная остаточная болезнь
НХЛ Неходжкинская лимфома
ОАК Общий анализ крови
ОБП Органы брюшной полости
ПХТ Полихимиотерапия
ПЦР Полимеразная цепная реакция
ПЭТ/КТ Позитронно-эмиссионная томография/ компьютерная томография
РКИ Рандомизированное клиническое исследование
СОД Суммарная доза облучения
9
ТКМ Трансплантация костного мозга
УД Уровень доказательности
УЗДГ Ультразвуковая доплерография
УЗИ Ультразвуковое исследование
ФЛ Фолликулярная лимфома
ЦНС Центральная нервная система
ЭКГ Электрокардиограмма
ФГДС Фиброгастродуоденоскопия
ЭХОКГ Эхокардиография
ЯМРТ Ядерная магнитно-резонансная томография
CD Cluster of differentiation
FISH Fluorescence in situ hybridization
GELF Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires
H.pylori Helicobacter pylori
MALT Mucous-associated lymphoid tissue
- Пользователи национального протокола и стандарта по данной
нозологии:
− Врачи- онкологи;
− Врачи-гематологи;
− Врачи- взрослые хирурги;
− Врачи общей практики;
− Организаторы здравоохранения;
− Врачи-терапевты;
− Студенты медицинских ВУЗов, магистры, ординаторы и аспиранты.
- Категория пациентов соответствующие данному клиническому
протоколу и стандарту по данной нозологии: взрослые (старше 18 лет).
- Шкала уровня доказательности, на основе доказательной медицины:
Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов
диагностики (диагностических вмешательств)
УДД Расшифровка
Систематические обзоры исследований с контролем референсным
1 методом или систематический обзор рандомизированных клинических
исследований с применением мета-анализа
Отдельные исследования с контролем референсным методом или
отдельные рандомизированные клинические исследования и
2
систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением
рандомизированных клинич. исследований, с применением мета-анализа
Исследования без последовательного контроля референсным методом или
3
исследования с референсным методом, не являющимся независимым от
10
исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные
исследования, в том числе когортные исследования
4 Несравнительные исследования, описание клинического случая
5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов
Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для
профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств
УДД Расшифровка
1 Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна,
2
за исключением РКИ, с применением мета-анализа
Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные
3
исследования
Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии
4
случаев, исследования «случай-контроль»
Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства
5
(доклинические исследования) или мнение экспертов
Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для
профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств
УУР Расшифровка
Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности
(исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или
A
удовлетворительное методологическое качество, их выводы по
интересующим исходам являются согласованными)
Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии
эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют
B
высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их
выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества
(все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются
C
неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и
их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
2. Основная часть
- Введение
Лимфому можно классифицировать как индолентную или агрессивную.
Индолентные лимфомы растут медленнее и могут проходить периоды, когда они
«спят» и не причиняют никакого вреда. Эти лимфомы часто не требуют
немедленного лечения. Агрессивные неходжкинские лимфомы - это наиболее
распространенный подтип НХЛ, который характеризуется быстрым темпом роста
опухоли в лимфатических узлах, селезенки, печени, с поражением костного мозга
и других органов.
11
Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место в мире по частоте и
составляет в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных
заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных
географических регионах, а также зависит от этнической и расовой
принадлежности больных. По данным различных источников, в западных странах
заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз
устанавливается у 14000 человек. В Азиатских странах частота ФЛ существенно
ниже (9-10%). Среди жителей Северо-Западного региона России доля заболевших
не превышает 11%. Медиана возраста больных составляет 60 лет, соотношение
мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.
- Общая характеристика нозологии
Неходжкинские лимфомы по течению заболевания, прогнозу и 5-ти летней
выживаемости условно делятся на индолентные и агрессивные. К индолентным В-
клеточным лимфомам относятся: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых
лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз, фолликулярная лимфома (gradeI–II) и
лимфома из клеток маргинальной зоны (селезенки, нодальные, экстранодальные).
Опухоли характеризуются благоприятным прогнозом, однако, различаются
клинически и требуют различных терапевтических подходов.
Фолликулярная лимфома (С.82.0, С.82.1) -представляет собой группу
лимфоидных опухолей, субстратом которых являются В-лимфоидные клетки
центра фолликула (герментативного центра)- центроциты и центробласты,
имеющие тенденцию к фолликулярному росту. Наиболее характерным признаком
ФЛ является реанжировка t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2[2].
К ФЛ с индолентым течением относятся цитологические типыgradeI и II (до 15
центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400х)[3]. Фолликулярная лимфома,
gradeIII– является очень редким типом НХЛ и относится к лимфомам с
агрессивным течением, имеющей больше общих признаков с ДВККЛ, чем с
другими фолликулярными лимфомами (см. клинический протокол диагностики и
лечения агрессивных лимфом).
Лимфомы маргинальной зоны (С83.0) – группа индолетных В-клеточных
лимфом, включающая нодальную ЛМЗ, экстрандальные ЛМЗ (в т.ч.
MALTлимфомы), селезеночную ЛМЗ, имеющие общий неопухолевый аналог –
Влимфоциты из маргинальной зоны вторичных лимфоидных фолликулов[4].
Волосатоклеточный лейкоз(С.91.4) – индолентная В-клеточная лимфома,
которая характеризуется циркулирующими В-клеткам с виллезными выростами
цитоплазмы («волосатые» клетки), спленомегалией, как правило отсутствием
лимфоаденопатии, панцитопенией, моноцитопенией (при классической форме),
Взрелоклеточным иммунофенотипом с экспрессией СD11c, CD103 и наличием
мутации BRAF V600E (при классической форме)[5].
- Клиническая классификация
12
Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ
2008 г. цитологические типы gradeI и II (до 15 центробластов в поле зрения
микроскопа ув. 400х) необходимо объединять. Реже (20%) встречается III
цитологический тип, который в свою очередь подразделяется на IIIА (с
присутствием центроцитов) и IIIВ (массивные поля из центробластов с наличием
фолликулоподобных/нодулярных структур, сформированных среднего размера и
крупными клетками с округлоовальными и многодольчатыми ядрами с
морфологией центробластов.
Стадирование ФЛ проводится согласно рекомендациям AnnArbor (смотреть
Приложение 4, настоящего КП). Индивидуальный риск долгосрочной
выживаемости больных определяется при помощи одного из двух вариантов
Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (Follicular
Lymphoma International Prognostic Index – FLIPI и FLIPI-2) [6]. Совместно с
определением патоморфологического варианта ДВККЛ, у каждого пациента с
ДВККЛ должна быть определена стадия заболевания согласно классификации Ann
Arbor [10], а также группа риска согласно одной из прогностических моделей для
ДВККЛ [11-13]
Гистологические характеристики подтипов фолликулярной лимфомы
Grade Характеристика
Grade 1 0-5 центробластов в поле зрения при большом увеличении
Grade 2 6-15 центробластов в поле зрения при большом увеличении
Grade 3 > 15 центробластов в поле зрения при большом увеличении
• 3a Имеются резидуальные центроциты
• 3b Без центроцитов
Международные прогностические индексы фолликулярной лимфомы
FLIPI и FLIPI-2.
Параметры Факторы риска FLIPI Факторы риска FLIPI-2
Зоны поражения* > 4 зон** Максимальный размер > 6 см
Возраст > 60 лет > 60 лет
Биохимические
Повышение ЛДГ Повышение β-2 микроглобулина
маркеры
Стадия III-IV Поражение костного мозга
Гемоглобин < 12 г\дл < 12 г\дл
*учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения
**зоны определяются согласно шаблону FLIPI
К группе низкого риска относятся пациенты с 0-1 фактором, промежуточного
риска – 2 факторами, высокого риска – 3-5 факторами.
13
FLIPI и общая выживаемость
Факторы 5-летняя общая 10-летняя общая
Группы риска риска, выживаемость, выживаемость,
количество % %
Low(низкий) 0-1 91 71
Intermediate
2 78 51
(промежуточный)
High(высокий) ≥
Лимфома из клеток маргинальной зоны
Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой индолентную В-
клеточную неходжкинскую лимфому, которая включает в себя три отдельных
заболевания, происходящих из клеток пост-ГЦ маргинальной зоны и обладающих
общим иммунофенотипом (CD20+, CD19+, CD22+, CD 27+, FMC7+, CD5-, CD10-,
κorλ+):
1. Экстранодальная MALT (мукозоассоциированная):
• MALT-лимфома с поражением желудка (+/- H.pylori);
• MALT-лимфома без поражения желудка.
2. Нодальная ЛМЗ:
• С циркуляцией В-клеток;
• Без циркуляции В-клеток.
3. ЛМЗ с поражением селезенки:
• с циркуляцией виллезных («волосатых») лимфоцитов;
• без циркуляции виллезных («волосатых») лимфоцитов.
Использование системы стадирования Ann Arbor (смотреть Приложение 3,
настоящего КП)при лимфомах ЖКТ имеет известные сложности. В этих случаях
рекомендуется применять классификацию, принятую на рабочем совещании в
Lugano в модификации Blackledgeetal (2016).
Модифицированная классификация неходжкинских лимфом с
поражением желудка (критерии Blackledge в модификации Lugano), 2016 год [7]:
Stage I: опухоль в пределах Stage I1: инфильтрация ограничина слизистой
желудочно-кишечного тракта оболочкой , с или без вовлечения подслизистого
(одиночный первичный очаг слоя.
или множественные Stage I2: инфильтрация в мышечный слой
первичные очаги в пределах ,субсерозную и/или серозную оболочку
одного органа)
StageII: опухоль, выходящая Stage II1: локальные лимфатические узлы
за пределы желудочно- (парагастральные в случае поражения желудка,
кишечного тракта параинтестинальные при лимфомах любого
отдела кишечника).
14
Stage II2: вовлечение дистальных
лимфатических узлов ((мезентериальные при
лимфомах кишечника, парааортальные,
паракавальные тазовые, подвздошные и др. в
пределах брюшной полости изабрюшинного
пространства)
Stage III: пенетрация серозного покрова с прорастанием прилежащихорганов и
тканей
StageIV: диссеминированное экстранодальное поражение или вовлечение
супрадиафрагмальных лимфоузлов
Гистологическая оценка MALT-лимфом желудка
соответствует классической MALT-лимфоме, при гистологии
КатегорияA определяется не более 5% трансформированных клеток, при
этом отсутствуют кластеры содержащие более 10 клеток.
трансформированные клетки не превышают 10-20% от всех
КатегорияB
клеток, которые могут накапливаться в очагах лимфомы.
характерно высокозлокачественное перерождение с большими
КатегорияC полосами трансформированных клеток, которые могут
накапливаться в очагах лимфомы.
нет признаков присущих MALT-лимфоме, эта категория
Категория D
инициируется как ДВККЛ
Ниже представлена сравнительная таблица классификаций, основанная на
стадировании лимфом ЖКТ[8].
Стадирование лимфом желудка (Lugano-1993, AnnArbor, TNM)
Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций
Стадия
Схема стадирования лимфом Стадия Распространение
по Ann
ЖКТ (Lugano, 1993 г.) по TNM опухоли
Arbor
IЕ Поражение ограничено ЖКТ
слизистая,
IЕ1 слизистая,подслизистая IЕ T1N0 M
подслизистая
IЕ T2N0M0 мышечный слой
Е2 мышечный слой, сероза
IЕ T3N0M0 серозная оболочка
IIЕ Распространение на брюшную полость
IЕ1 вовлечение ближайших IIE T1-
перигастральные л/у
локальных л/у 3N1M0
IIЕ2 вовлечение IIE
T1-
отдаленных регионарных отдаленные л/у
3N2M0
узлов
15
пенетрация серозы и
инвазия
IIЕ переход на соседние IIE T4N0M0
прилежащихструктур
органы и ткани
IV* T1- поражение л/у по обе
IIIE
диссеминированное 4N3M0 стороны диафрагмы,
экстранодальное отдаленные метастазы
поражение или поражение T1-4N0- (КМ, дополнительные
IV
наддиафрагмальных л/у 3M1 экстранода льные
очаги)
*экстра-диафрамальное вовлечение лимфоузлов при лимфомах ЖКТ (соответствующее III
стадии по Ann Arbor) отнесено к IV стадии заболевания
Волосатоклеточный лейкоз[9]
Клинические варианты ВКЛ: классический ВКЛ и вариантный ВКЛ
Характеристики Классический ВКЛ Вариантный ВКЛ
Частота 90-95 5-10
Распределение по полу 4:1 (М:Ж) 1-2:1 (М:Ж)
Возраст (медиана, годы) 50-55 >70
Лимфоцитоз в периферической
≤10 ≥90
крови (%)
Моноциты в периферической
Снижение Нормальный уровень
крови
Анемия в 85% Часто нормальный
Гемоглобин
случаев уровень
Тромбоцитопения в Часто нормальный
Тромбоцитопения
80% случаев уровень
Зрелые В-клетки, Зрелые В-клетки,
Иммунофенотип CD11c +, CD103 + , CD11c + , CD103 + ,
CD25 + CD25 -
DBA.44 + Cyclin D1 DBA.44 + Cyclin D1
Иммуногистохимия
+ Annexin A1 + + Annexin A1 -
Мутация BRAF Дикий тип BRAF-
Генотип
V600E гена
- Диагностические критерии:
Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в
диагностике и в дифференциальной диагностике индолентных лимфом, но
неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическими критериям.
3. Методы, подходы диагностики, подходы медицинских
вмешательств и диагностические процессы.
16
- Жалобы и анамнез:
• увеличение лимфоузлов (чаще безолезненны).
• кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных
путей увеличенными лимфоузлами средостения (пространства внутри грудной
клетки между сердцем и легкими).
• отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены.
• тяжесть в левом подреберье — за счет увеличения селезенки.
• кожный зуд, преимущественно в области увеличившихся лимфоузлов, реже –
по всему телу.
• повышение температуры тела.
• снижение массы тела.
• общая слабость, повышенная утомляемость.
• усиленное потоотделение, особенно в ночное время.
- Физикальное обследование:
• определяется цвет кожных покровов (возможна бледность).
• при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов.
• при пальпации определяется увеличение лимфоузлов.
• при перкуссии: возможно увеличение селезенки
• пульс может быть учащенным, а артериальное давление — сниженным.
Учитывая специфичность заболевания, диагностические критерии,
диагностические алгоритмы представлены в пункте 12, подпункт 1;5.
- Лабораторные исследования:
• общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может
определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня
гемоглобина Цветной показатель обычно остается в пределах нормы.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов при ИЛ чаще остается в пределах
нормы.
• биохимический анализ крови -–лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин,
креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота - для выявления синдрома
лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
- Инструментальные исследования:
• УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров
и изменение структуры лимфоузлов;
• цитологическое исследование биопсийного материала – с целью
верификации морфологической формы ЛПЗ;
17
• гистологическое исследование – с целью верификации морфологической
формы ЛПЗ;
• иммуногистохимическое исследование – с целью верификации
морфологической формы ЛПЗ.
• ЭФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с
поражением желудка
- Показания для консультации специалистов:
− гепатолог – для диагностики и лечения заболеваний печени;
− гинеколог – беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при
назначении комбинированных оральных контрацептивов; для диагностики и
лечения заболеваний репродуктивной системы;
− дерматовенеролог – диагностика и лечение кожновенерологических
заболеваний;
− инфекционист – по показаниям;
− кардиолог – для коррекции/подбора базисной терапии при АГ, хронической
сердечной недостаточности, нарушения ритма сердечной деятельности; для
диагностики и лечения заболеваний ССС;
− невропатолог – по показаниям;
− нейрохирург – определение показаний для нейрохирургических вмешательств;
− нефролог (эфферентолог) – для диагностики и лечения заболеваний почек;
− онколог – диагностика солидных опухолей;
− оториноларинголог – для диагностики и лечения воспалительных заболеваний
придаточных пазух носа и среднего уха;
− офтальмолог – нарушения зрения, воспалительные заболевания глаз и
придатков;
− психиатр – диагностика и лечение психических расстройств;
− психолог – для диагностики и коррекции психологических расстройств
(депрессия, анорексия и т.п.);
− проктолог – анальная трещина, парапроктит;
− торакальный хирург – для определения показаний и проведения плевральной
пункции, биопсии легкого;
− реаниматолог – нарушение витальных функций;
− ревматолог – подозрение на диффузное заболевание соединительной ткани;
− трансфузиолог – для подбора трансфузионных сред при положительном
непрямом антиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой
массивной кровопотере;
− уролог – инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной
системы;
18
− фтизиатр – диагностика туберкулеза;
− хирург – определение показаний для хирургических вмешательств;
− челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-
челюстной системы;
− врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению – установка
центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
- Диагностический алгоритм:
Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью
методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного
образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим
исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических
мероприятий может быть расширен.
- Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований
[10]:
Дифференциальная диагностика различных вариантов индолентных лимфом
и других синдромосходных заболеваний проводится исключительно на основании
данных специальных лабораторных исследований: цитологических,
19
гистологических, иммуногистохимических, цитогенетических, молекулярно-
генетических.
Спектр дифференциально-диагностического поиска при подозрении на
индолентную лимфому:
Признаки Синдромосходные заболевания
Увеличение Агрессивные В- и Т-клеточные лимфомы, болезнь Кавасаки,
лимфоузлов бруцеллез, ВИЧ инфекция, волосатоклеточный лейкоз
(вариантная форма), инфекционный мононуклеоз, лимфома
Ходжкина, нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны,
периферические Т-клеточные лимфомы, системная красная
волчанка, Туберкулез, токсоплазоз, фолликулярная лимфома,
хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов,
цитомегаловирусная инфекция
Цитопения в Дефицит витамина В12, дефицит фолиевой кислоты,
периферической миелодиспластический синдром, острые лейкозы (в т.ч. острый
крови промиелоцитарный лейкоз), волосатоклеточный лейкоз
(классическая форма), апластическая анемия, пароксизмальная
ночная гемоглобинурия
Увеличение Идиопатическая портальная гипертензия, цирроз печени с
селезенки портальной гипертензией, синдром Бадда-Киари, лимфома из
клеток маргинальной зоны селезенки, волосатоклеточный
лейкоз (вариантная форма).
Увеличение Первичный миелофиброз, острые лейкозы, волосатоклеточный
селезенки + лейкоз (классическая форма), лейкоз из больших
цитопения гранулированных лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная
лимфома, синдром Фелти, хронический лимфолейкоз/лимфома
из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома,
гемофагоцитарный синдром, болезнь Гоше, В-
пролимфоцитарный лейкоз
Дифференциальная диагностика индолентных В-клеточных
(СD19+/CD20+/CD79ɑ+/PAX5+) лимфом:
20
4. Тактика лечения на амбулаторном уровне.
Тактика лечения на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится
к выявлению лимфопролиферативного заболевания и верификации диагноза (если
позволяет соматический статутс пациента). Для пациентов с установленным
диагнозом амулаторное лечение сводится к низкотоксичным курсам и
химиотерапии и лучевой терапии.
1) Немедикаментозное лечение (режим, диета и пр. лучевое);
Режим: общеохранительный
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную
диету (УД В),[11]:
2) Медикаментозное лечение
Включение в клинический протокол незарегистрированных в Республике
Узбекистан лекарственных средств не является основанием для возмещения в
21
рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи и в системе
обязательного социального медицинского страхования.
На этапе дообследования, по индивидуальным показаниям возможно
проведение симптоматической терапии. После верификации: применение
низкотоксичных курсов ХТ и лучевой терапии.
Таблица-1
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 %
вероятности применения):
Фармако- МНН Способ Уровень
терапевтическая группа лекарственного применения доказатель-
средства ности
Лекарственные средства, Аллопуринол Внутрь -
ослабляющие токсическое
действие
противоопухолевых
препаратов
Антибактериальные Офлоксацин Внутривенное С
средства Цефоперазон Внутривенное С
сульбактам
Метронидазол Внутривенное А
Внутрь
Левофлоксацин Внутривенное -
Внутрь
Ципрофлоксацин Внутривенное С
Внутрь
Сульфаметоксазол Внутривенное А
/триметоприм Внутрь
Противогрибковые Вориконазол Внутривенное В
лекарственные средства Внутрь
Итраконазол Внутрь В
Флуконазол Внутривенное С
Внутрь
Позаконазол Внутрь В
Противовирусные Ацикловир Внутривенное А
лекарственные средства Внутрь
Лекарственные средства, Надропарин Подкожное С
влияющие на Эноксапарин Подкожное С
свертывающую систему
крови
Другие лекарственные Бупивакаин, Местное D
средства Лидокаин, Прокаин применение
Омепразол Внутривенное А
Внутрь
22
Фамотидин Внутривенное А
Амброксол Внутрь
Амлодипин Внутрь В
Дротаверин Внутривенное
Внутрь
Каптоприл Внутрь В
Лизиноприл Внутрь В
Лактулоза Внутрь В
Спиронолактон Внутрь В
Повидон – йод Наружное -
Тобрамицин Внутривенное -
Торасемид Внутрь -
Фолиевая кислота Внутрь -
Фуросемид Внутривенное -
Внутрь
Хлоргексидин Наружное -
Скачать (ссылки) https://nrchd.kz/ru/2017-03-12-10-51-13/klinicheskie-
protokoly
3) Хирургическое вмешательство:
проводится по индивидуальным показаниям
4) Мониторинг состояния пациента:
• оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с
подозрением на них и, при необходимости, направление больного в
онкологические учреждения;
• лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи
больным со ЗНО;
• диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами
предопухолевых заболеваний;
• консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
• контроль за своевременной госпитализацией больных для специального,
паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от
госпитализации;
• анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно
поликлинических учреждений;
• методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических
осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими
заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
23
• заполняется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни
установленным диагнозом злокачественного новообразования”. “Извещение”
должно быть заполнено в день установления диагноза, выслано в
онкологическое учреждение регионального уровня (областное,
республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-
дневный срок с момента заполнения.
5) Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов
диагностики и лечения, описанных в протоколе.
• при впервые выявленном ЛПЗ – это своевременное направление пациента в
специализированное учреждение.
• для лимфом, получающих химиотерапевтическое лечение амбулаторно,
индикаторы эффективности смотрите пункт 12, подпункт 8.
5. Показания для госпитализации с учетом видов оказания
медицинской помощи.
1) Показания для плановой госпитализации:
• Проведение курсов химиотерапии, таргетной терапии и иных видов лечения
• Проведение биопсии лимфатического узла/экстранодального образования или
трепанобиопсии
• Спленэктомия
• Проведения мобилизации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
• Проведение аутологичной/аллогенной трансплантации гемопоэтических
стволовых клеток
• Контрольное обследование перед/после Ауто/Алло-ТКМ.
2) Показания для экстренной госпитализации:
• Соматически тяжелый пациент (ECOG≥3 баллов):
− Опухолевая интоксикация, синдром сдавление
− Тяжелой анемический/геморрагический синдром, требующий
заместительной терапии.
− Полиорганная недостаточность в следствии основного заболевания
• Фебрильная нейтропения
6. Тактика диагностики и лечения на этапе скорой неотложной
помощи:
1) Диагностические мероприятия: сбор жалоб и анамнеза.
24
2) Медикаментозное лечение: симптоматическая терапия.
7. Тактика диагностики и лечения на стационарном уровне.
1) Диагностические критерии на стационарном уровне [12]:
Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются
гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные
методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и
стратификации пациентов по группам риска. Жалобы, анамнез, данные
физического исследования играют важную роль в диагностике и
дифференциальной диагностике индолентных лимфом, но неспецифичны в связи с
чем не относятся к диагностическим критериям.
Фолликулярная лимфома:
Диагноз ФЛ главным образом устанавливается на основании
гистологическогоисследования, в том числе иммуногистохимического и
морфологического. При необходимости проводятся проточная цитометрия и
цитогенетическое исследование.
Диагностические критерии ФЛ gradeI-II:
Методы Характерно
Псевдофолликулярная, нодулярная либо
нодулярнодиффузная пролиферация лимфоидных
Гистология
клеток, экспрессирующих маркеры центра
фолликулов
В редких случаях фолликулярная лимфома может
быть BCL- 2-негативная. При этом необходимо
использование клонов антител к BCL-2 (например,
E17) и цитогенетическое исследование для
выявления или реаранжировки BCL-2. При
Основные преобладании диффузного роста фолликулярной
лимфомы 1-2 цитологического типа, а также при
ИГХ фолликулярной лимфоме 3 цитологического типа
экспрессия CD10 часто отсутствует. В этих случаях
можно дополнять диагностическую панель антител
новыми маркерами герминальной (фолликулярной)
дифференцировки HGAL (GCET2).
Пролиферативный индекс обычно не превышает
20%, Ki-67 > 30% ассоциируется с неблагоприятным
прогнозом
Цитогенетика t(14;18), реже – t(2;18), t(18;22).
Дополни-
Иммунофенотип CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+,
тельно ИФТ
CD3-, CD5-, CD23+/-, CD43-, cyclin D1-.
25
Лимфома из клеток маргинальной зоны:
Основными диагностическими критериями постановки диагноза являются
данные гистологического, иммуногистохимического исследования и
иммунофенотипирования. Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет
собой В-клеточную лимфому с нодулярным, интрафолликулярным,
маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав
полиморфный: клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные,
моноцитоидные В-клетки, клетки с признаками плазмоцитарной
дифференцировки.
Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных
антигенов, вчастности CD20 (интенсивная мембранная экспрессия). В целом,
иммунофенотип нодальных иэкстранодальных В-клеточных лимфом из клеток
маргинальной зоны идентичен: CD20+, CD5-,CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-,
MUM 1 (слабая ядерная экспрессия в клетках опухолевого инфильтрата). В
сложных случаях при преобладании диффузного роста рекомендуется
дополнительное исследование экспрессии CD38(-) и CD44(+). При В-клеточной
лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны коэкспрессия CD5 может
присутствовать до 20%наблюдений.
При большом количестве крупных клеток без формирования кластеров, с
учетом соответствующей морфологической и иммуногистохимической картины,
характеризующейлимфому маргинальной зоны, диагностируется «В-клеточная
лимфома из клеток маргинальной зоны с большим количеством бластов»
(blastrich).
Экстарнодальноая лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа:
диагностические критерии экстарнодальной лимфомы из клеток
маргинальной зоны MALT-типа
MALT-лимфомы с MALT-лимфомы нежелудочной
поражением желудка локализации
Диагноз верифицируется на основании гистологического
исследования биопсии пораженного участка слизистой.
Клеточные инфильтраты при лимфоме MALT-типа
располагаются вокруг реактивных фолликулов, снаружи от
мантийной зоны. При MALTлимфомах описан
своеобразный феномен колонизации реактивных
Гистология:
фолликулов — внедрение опухолевых клеток в светлые
центры размножения. На поздних стадиях заболевания
происходит слияние инфильтратов с образованием
больших фокусов поражения и исчезновением фолликулов.
Лимфомы маргинальной зоны МАLТтипа часто бывают
мультифокальными. Субстрат опухоли представлен В-
26
клетками с довольно обширной цитоплазмой, которые
имеют ядро слегка неправильной формы с дисперсным
хроматином и неопределяемыми ядрышками. Клетки по
морфологическому строению напоминают центроциты.
Для MALTлимфом характерно формирование так
называемых лимфоэпителиальных поражений, которые
возникают за счет инвазии опухолевыми клетками
эпителиальных структур с последующим их разрушением.
Моноцитоидные клетки также отмечают вокруг синусов.
Выявление диффузного лимфоидного инфильтрата в
собственной пластинке слизистой оболочки и
множественных лимфоэпителиальных поражений
позволяет диагностировать MALT-лимфому.
Связь с Если гистологически не Для неспецифического
инфекцией: подтверждается поражения верхних отделов
присутствие H.pylori ЖКТ,у которых H.pylori при
(чувствительность гистологии и не обнаружена,
метода > 80%), то она рекомендуется выполнение
должна быть исключена дыхательного теста.
с помощью Campylobacter Jejuni в тонкой
дыхательного теста кишке может бытьобнаружена с
(аэротест, при котором помощью метода ПЦР. Вирусные
в выдыхаемом воздухе и бактериальные серологические
определяется тесты необходимы, чтобы
содержание 13С или исключить активную
14С после принятия хроническую бактериальную
пациентом внутрь инфекцию (Borrelia, Chlamydia,
мочевины, Campylobacter и HCV). Тем не
предварительно менее, даже при отрицательной
меченной указанными серологии необходимо
изотопами ). проведение молекулярных
методов для исключения этих
патогенов.
Иммуно- sIgМ+ (реже sIgG+ и sIgА+); CD5–; CD10–; CD19+; CD20+;
фенотипические CD21+; CD22+; CD23–; CD35+; CD79а+; CD43+/–; циклин
особенности D1–.
В дополнение к обычной гистологии и иммуногистохимии,
возможно проведение FISH-исследования и ПЦР t(11; 18),
для идентификации пациентов с плохим ответом на
Генетика:
антибактериальную терапию и предрасположенностью к
гистологической трансформации. Другие возможные
хромосомные нарушения: t(14;18), t(1;14) или t(3;14).
Другие У 5% пациентов
исследования выявляютвовлечение костного
мозга.30% - выявляется
моноклональная гаммапатия
27
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны: диагностические
критерии нодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны
Диагноз основывается на гистологическом исследовании
биопсии лимфатических узлов или на
цитоморфологического исследования периферической
крови или костного мозга. Вовлечены маргинальная зона и
интерфолликулярные области лимфатического узла,
которые инфильтрируются В-клетками маргинальной зоны
(центроцитоподобными), моноцитоидными В-клетками или
Гистология:
малыми В-лимфоцитами, среди которых располагаются
центробласты или иммунобластоподобные клетки. Опухоль
представлена клетками среднего размера с овальными или
неправильной формы ядрами, имеющими нежную
структуру хроматина и неопределяемые ядрышки. В
некоторых случаях отмечают присутствие плазматических
клеток
Иммунофенотипи- SIg+; CD5–; CD10–; CD11с+/–; CD19+; CD20+; CD21+;
ческие особенности CD22+; CD23–; CD35+; CD43+/–; bcl-2+
Вовлечении костного мозга встречается до 70%.
Конкретных цитогенетические аномалии характерных для
этого вида лимфомы не выявлено. Отмечают трисомию 3,
трисомию 18, структурные аномалии хромосомы 1 и
Другие хромосомы 17 Если в периферической крови определяется
исследования: повышение моноклональных В-лимфоцитов, то необходимо
поведение дифференциальной диагностики с другими
индолентными лимфомами с помощью фенотипического и
генетического исследований. Возможна моноклональная
гаммапатия.
Лимфома маргинальной зоны селезенки:
Наиболее частыми симптомами лимфомы маргинальной зоны селезенки
является появление неспецифических абдоминальных жалоб, которые зачастую
приводят к рутинному назначению УЗИ брюшной полости и КТ брюшного
сегмента, при которых выявляется увеличение селезенки, либо выявлению
циркулирующих моноклональных В-лимфоцитов.
Диагностические критерии лимфомы маргинальной зоны селезенки:
Характеризуется наличием нодулярных инфильтратов в
белой пульпе селезенки, которые окружают реактивно
Гистология измененные фолликулы, а также сглаживают или
замещают мантийную зону. Перифолликулярные
инфильтраты представлены лимфоцитами малых или
28
средних размеров, имеющими широкую светлую
цитоплазму и ядра, содержащие диффузный хроматин, что
по морфологическим признакам соответствует клеткам
маргинальной зоны. В небольшом количестве выявляют
большие трансформированные бластные клетки. В красной
пульпе селезенки также отмечают диффузные
пролифераты из малых и средних клеток и выявляют
скопления из малых лимфоцитов, заполняющих синусы
селезенки. В лимфоидных скоплениях могут
присутствовать эпителиоидные гистиоциты. В редких
случаях может наблюдаться плазмоцитоидная
дифференцировка, плазматические клетки могут также
определяться в центре фолликулов белой пульпы.
Иммунофенотипи- SIgM+; cyt IgM+; CD5–; CD10–; CD19+; CD20+; CD22+;
ческие особенности CD23–; CD79b+/–.
Примерно в 30% случаев ЛКМЗС ассоциируются с
вирусом гепатита С, причем противовирусная терапия
оказывает стойкое противоопухолевое действие, в связи с
ИФА, ПЦР
чем в настоящее время больным рекомендуется
проведение исследований по выявлению маркеров
гепатита С.
УЗИ Увеличение размеров селезенки
Часто выявляют различные нарушения длинного плеча
хромосомы 7, примерно у 50% больных. В локусе 7q22
располагается ген циклинзависимой киназы 6 (CDK6);
предполагают, что именно данный ген имеет значение в
патогенезе ЛКМЗС. Также у больных определяется
Генетика трисомия хромосомы 3, хромосомы 12 и хромосомы 18.
Кроме того, хромосомные абберации 17q могут приводить
к утрате р53, что обычно ассоциируется с агрессивным
течением заболевания. У 20% больных выявляют
транслокацию t(11;14)(q13;q32), значение которой пока не
установлено.
Другие исследования Возможна моноклональная гаммапатия.
Волосатоклеточный лейкоз: Диагностические критерии ВКЛ
Материалы/
Исследование Типичные признаки
Методы
• Лейкопения (70%);•
ОАК, включая Нейтропения (75%);•
Периферическ лейкоформулу и Моноцитопения (90%);•
Основные
ая кровь подсчет «Волосатые» лимфоциты
ретикулоцитов вмазках периферической
крови(95%);•
29
Тромбоцитопения (80%);•
Анемия (70%).
Увеличение селезенки
Брюшная
УЗИ (80%);абдоминальнаялимфоад
полость
енопатия (15-25%)
Клон В-лимфоцитов (k или λ),
экспрессирующих маркеры
CD19, CD20(ярко),
Периферическ CD22(ярко), sIg, CD25,
ИФТ
ая кровь CD11c; CD103,FMC7, CD123,
CD85; отсутствие экспрессии
маркеров CD5, CD10, CD23,
CD43.
Паноптическая
окраска;
Аспирация «Сухая пункция»;
Мультипараметр
костного Ворсинчатые («волосатые»)
иче ская
мозга лимфоидные клетки
Дополнитель проточная
ные цитометрия
«Рыхлая» лимфоидная
инфильтрация костного мозга
втрепанобиоптате (с
Гистология;
Биопсия экспрессией при ИГХ CD20,
Иммуногистохи
костного Annexin A1, TRАP, CD25,
мия; Окраска на
мозга CD103, DBA.44(CD72),CD11c,
ретикулин
CD123, Cyclin D1,
отсутствием экспрессии CD5,
CD10, CD23).
Периферическ
ая кровь или •ПЦР •Мутация BRAF V600E
костный мозг
2) Диагностический алгоритм:
Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью
методов лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного
образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим
исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических
мероприятий может быть расширен, смотреть пункт 1, подпункт 2.
3) Перечень основных диагностических мероприятий:
Лабораторныеисследования:
• общий анализ крови- подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке, при
подозрении на заболевание крови;
30
• биохимический анализ крови- общий белок, альбумин, креатинин,
мочевина, электролиты, мочевая кислота,при подозрении на заболевание
крови.
Инструментальные исследования:
• УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров
и изменение структуры лимфоузлов;
• цитологическое исследование биопсийного материала – с целью
верификации морфологической формы ЛПЗ;
• гистологическое исследование – с целью верификации морфологической
формы ЛПЗ;
• иммуногистохимическое исследование – с целью верификации
морфологической формы ЛПЗ.
• ФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с
поражением желудка
4) Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
• миелограмма;
• цитологическое исследование биопсийного материала;
• цитогенетическое исследование костного мозга;
• иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре;
• гистологическое исследование костного мозга;
• исследование костного мозга методом FISH;
• односторонняя трепанобиопсия с гистологическим и
иммуногистохимическимисследованием костного мозга;
• гистологическое исследование;
• FISH-исследование отпечатков биопсийного материала;
• КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
• ПЭТ/КТ всего тела;
• ультразвуковое исследование ОБП (печень, селезенка, поджелудочная железа,
желчный пузырь, лимфатические узлы, почки, щитовидная железа), у мужчин
- предстательная железы, у женщин - малый таз;
• ЭКГ;
• ЭХОКГ;
• УЗДГ сосудов;
• бронхоскопия;
• колоноскопия;
• спирография.
31
5) Тактика лечения:
Лечебная тактика сформирована определяется распространенностью
(стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией
опухоли, возрастом и соматическим статусом пациента.
Немедикаментозное лечение
Режим: общеохранительный
Диета: стол №15 (общая). Нейтропеническим пациентам не рекомендуется
соблюдатьопределенную диету (УДВ).
При почечной недостаточности используется диета №7[13], [14], [15], [16], [17].
Медикаментозное лечение
Включение в клинический протокол незарегистрированных в Республике
Узбекистан лекарственных средств не является основанием для возмещения в
рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи и в системе
обязательного социального медицинского страхования.
Таблица-1
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100 %
вероятность применения):
Фармакотера-
МНН лекарственных Способ Уровень
певтическая
средств применения доказательности
группа
Антинеопласти Бендамустин Внутривенное А
ческие Винкристин* Внутривенное А
препараты Азитромицин Внутрь А
Доксорубицин Внутривенное А
Доксициклин Внутрь А
Интерферон альфа В/мышечно А
Кладрибин Внутрь А
Митоксантрон В/мышечно А
Пентостатин* Внутривенное А
Циклофосфамид Внутривенное А
Флударабин Внутривенное А
Эритромицин Внутрь А
Хлорамбуцил* Внутрь А
Таргетные Ритуксимаб Внутривенное А
препараты Леналидомид Внутрь В
Глюкокортикос Преднизолон Внутривенное С
тероиды Метилпреднизолон Внутривенное С
32
Дексаметазон Внутривенное С
Лекарственные Амоксициллин Внутрь С
средства для Кларитромицин Внутрь С
эрадикации Омепразол Внутрь С
H.pylori
Скачать https://nrchd.kz/ru/2017-03-12-10-51-13/klinicheskie-protokoly
(ссылки)
*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.
Таблица-2
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 %
вероятности применения):
Фармако- МНН лекарственного Способ Уровень
терапевтическая средства применения доказатель-
группа ности
Антибактериальные Пиперациллин тазобактам Внутривенное А
средства Офлоксацин Внутривенное С
Амикацин Внутривенное В
Цефоперазон сульбактам Внутривенное С
Ванкомицин Внутривенное А
Гентамицин Внутривенное -
Метронидазол Внутривенное А
Внутрь
Имипенем Внутривенное А
Колистиметат натрия Внутривенное А
Меропенем Внутривенное А
Линезолид Внутривенное А
Левофлоксацин Внутривенное -
Внутрь
Цефтазидим Внутривенное А
Цефепим Внутривенное С
Ципрофлоксацин Внутривенное С
Внутрь
Эртапенем Внутривенное В
Сульфаметоксазол Внутривенное А
/триметоприм Внутрь
Противогрибковые Амфотерицин В Внутривенное С
лекарственные Вориконазол Внутривенное В
средства Внутрь
Итраконазол Внутрь В
Каспофунгин Внутривенное В
Микофунгин Внутривенное В
Флуконазол Внутривенное С
Внутрь
33
Анидулафунгин Внутривенное В
Позаконазол Внутрь В
Противовирусные Ацикловир Внутривенное А
лекарственные Внутрь
средства Ганцикловир Внутривенное С
Валганцикловир Внутрь
Лекарственные Гепарин Внутривенное С
средства, влияющие Подкожное
на свертывающую Аминокапроновая Внутривенное С
систему крови кислота
Губка гемостатическая Местно С
Надропарин Подкожное С
Эноксапарин Подкожное С
Антиингибиторный Внутривенное В
коагулянтный комплекс
Другие Бупивакаин, Лидокаин, Местное D
лекарственные Прокаин применение
средства Иммуноглобулин Внутривенное А
человека нормальный
[IgG+IgA+IgM]
Омепразол Внутривенное А
Внутрь
Фамотидин Внутривенное А
Амброксол Внутрь
Амлодипин Внутрь В
Дротаверин Внутривенное
Внутрь
Каптоприл Внутрь В
Лизиноприл Внутрь В
Лактулоза Внутрь В
Спиронолактон Внутрь В
Повидон – йод Наружное -
Тобрамицин Внутривенное -
Торасемид Внутрь -
Фолиевая кислота Внутрь -
Фуросемид Внутривенное А
Внутрь
Хлоргексидин Наружное -
Скачать (ссылки) https://nrchd.kz/ru/2017-03-12-10-51-13/klinicheskie-
protokoly
Фолликулярная лимфома[11], [18]:
Сам по себе диагноз ФЛ не является прямым показанием к началу лечения.
Учитывая данные рандомизированных исследований, где «бессимптомные»
34
пациенты получавшие ХТ и не имели преимуществ по сравнению с
«симптомными» пациентами. При принятии решения о проведении ХТ
рекомендуется использовать критерии (показания) начала лечения французской
группы по изучению ФЛ(GELF)[19].
Критерии (показания) начала лечения французской группы по изучению
ФЛ– GELF:
Лихорадка > 38 ° C неясного генеза, ночные
В-симптомы проливные поты, беспричинная потеря веса >
10% в течение 6 месяцев
Увеличение печени и селезенки, плеврит и/или
Патологические признаки
асцит
Нарушение витальных Заболевания, вызывающие нарушение
функций витальных функций
цитопения (лейкоциты <1,0 x 109 /л и/или
тромбоциты < 100 x 109 /л)
лейкемический состав крови (> 5,0 x 109 / л
Индекс периферической опухолевых клеток)
крови ЛДГ выше нормы (Гемоглобин <120 г/л)β2-
микроглобулин ≥3 mg/L
ЛДГ выше нормы (Гемоглобин <120 г/л)β2-
микроглобулин ≥3 mg/L
Диаметр трех и более пораженных зон >5 см
Опухолевая масса
или диаметр одной опухоли ≥7 см
Увеличение опухолевой массы от 20% до 30% в
Непрерывное
течение 2- 3-х месяцев, а также увеличение
прогрессирование опухоли
примерно на 50% в течение 6 месяцев
Схема 1. Алгоритм первой линии терапии ФЛ grade I-II
35
Базовые терапевтические режимы для ФЛ[11].
Первая линия терапии Вторая линия терапии
• бендамустин+ритуксимаб(УД В)
[28], [29]; • Режимы иммунохимиотерапии
перечисленные в разделе «первая
• RCHOP (УД В) [30], [31]; линиятерапии»
• RCVP(УД В) [32]; • оитуксимаб(УДB)[33], [34], [35], [36];
• ритуксимаб(УД В) [33], [34], [35], • леналидомид+/-ритуксимаб(УДC)
[36]; [37],[38];
• леналидомид+ритуксимаб(УД D) • радиоиммунотерапия(УДC) [39],[40];
*[37][38].
• иделалисиб(УДC) [41];
Первая линия терапии для
пациентов изгруппы 65+ и ECOG≥ • флударабин+/-ритуксимаб(УД B) [42];
3
36
• ритуксимаб (наиболее • R-FND (УДB) [43];
предпочтителен) (УД В)[33], [34],
[35], [36]; • режимы второй линии терапии
ДBККЛ (без учета
• хлорамбуцил или циклофосфамид трансплантации)(УДC) [58][59]
+/-Ритуксимаб (УДD) [44].
Первая линия консолидирующей и Вторая линия консолидирующей и
поддерживающей терапии поддерживающей терапии
• ритуксимаб 375 мг/м2 1 раз в 8 • ритуксимаб 375 мг/м2 1 раз в 12
недель (до 12введений суммарно) недель, в течение 2 лет (УДB) [33], [34],
(УДB) [33], [34], [35], [36]. [35], [36];
• ВДХТ с аутоТКМ(УД C)[60];
• АллоТКМ («терапия
спасения»)(УДD)[61]
• обинотузумаб (поддерживающая
терапия для пациентов рефрактерных к
терапии ритуксимабом)(УДD) [45].
*Исследование комбинаций леналидомида с ритуксимабом в первой линии терапии
индолентных лимфом RELEVANCE ожидается в 2025 году. Учитывая предварительные данные
данная комбинация может назначаться при отсутствии других альтернатив[21].
Лимфома маргинальной зоны:
Тактика лечения экстранодальных лимфом(УДD)[11]:
MALT-лимфома зависимая от MALT-лимфома НЕзависимая от микробных
микробных патогенов патогенов
Helicobacter Pylori: Локализация болезни:
Трехкомпонентная • Лечение хирургическое, если локализуется не
эрадикационная терапия: в желудке;
• омепразол 20 мг+; • Локальная лучевая терапия (по показаниям).
• кларитромицин 500 • Монохимиотерапия:
х2р/день; - ритуксимаб 375 мг/м2/4р х нед.;
• амоксициллин - хлорамбуцил 16 мг/м2/день, 5д/в месяц в
1000мгх2р/день в течение течение 6 месяцев или 6 мг/м2/день в течение
14дней. 6- 12 месяцев
Chlamydia Psittaci:
Диссеминированные заболевания:
• доксициклин 100 мг/сут, в
• Монохимиотерапия:
течение 3 недель
- ритуксимаб 375 мг/м2/4р х нед +/-; -
Borrelia Burgdorferi:
циклофосфамид 10мг/м2/день х 6-12 месяцев;
•доксициклин 100 мг/сут или
- Флударабин 30мг/м2/в месяц в течение 6
амоксициллин, в течение 3
месяцев.
недель
Campylobacter Jejuni: Полихимиотерапия (2 линия терапии):
37
• эритромицин или • R-CHOP каждые 3 недели до 6-8 циклов;
фторхинолоны • R-FC каждые 4 недели, до 6 циклов.
Лечение MALT-лимфомы желудка(УД B-C)[6]:
Выбор тактики лечения MALT-лимфомы зависит от стадии заболевания и
наличия H.pylori.
Stage I-II
Ограниченные стадии экстранодальных MALT-лимфом включает в себя
пациентов, с вовлечением одного экстралимфатического участка (IE) или
лимфатического узла с распространением процесса на прилежащие органы и ткани
( IIE ).
При выявлении инфицированности H. pylori пациентам1Е1 стадии
рекомендуетсяэрадикационная антихеликобактерная антибиотикотерапия (в
соответствии с рекомендациямиконсенсуса Маастрихт-IV/Флоренция 2010 г.) с
эндоскопическим подтверждением эрадикацииH. pylori через 3 месяца или раньше,
если симптомы лимфомы сохраняются на фоне антибиотикотерапии.При
выявлении транслокации t(11;18) после антихеликобактерной терапии
(внезависимости от ее эффективности) необходимо назначение монотерапии
ритуксимабом илилучевой терапии.
При доказанной морфологически регрессии лимфомы и эрадикации H. pylori
через 3 месяца рекомендуется динамическое наблюдение. При сохранении H. pylori
показанаантихеликобактерная терапия второй линии до полной эрадикации
инфекции. При отсутствиирегрессии лимфомы, наряду с антихеликобактерной
антибиотикотерапией, показана лучеваятерапия. При эрадикации возбудителя, но
наличии лимфомыбез клинических симптомов рекомендуется выжидательная
тактика с регулярнымэндоскопическим мониторингом (каждые 3 месяца);
возможно дополнительное наблюдениедля решения вопроса о лучевой терапии или
химиотерапии с ритуксимабом через 3 месяца.
Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3-6 месяцев после
лучевой терапииявляется основанием для химиотерапии по схемам для
фолликулярной лимфомы 1-2цитологического типа (R- лейкеран, R-CVP, RB,
кладрибин, и т.д.) (УДB).
Аналогичная тактика показана пациентам с 1Е2, 2Е стадиями при наличии H.
pylori.Однако, в связи с меньшей эффективностью антибиотиков в данной группе
пациентоврекомендуется более раннее начало лучевой терапии.
Если H. pylori не обнаружен и антитела к нему негативны, пациентам с
ранними стадиями MALT-лимфомы желудка показана лучевая терапия (программа
такая же, как при неэффективности антибиотикотерапии) [III, B]. Больным с
транслокацией t(11;18) показано увеличение дозы лучевой терапии. В таких
38
ситуациях после подведения СОД 30Грцелесообразно сделать 2-3 недельный
перерыв с повторной оценкой степени регрессииопухоли, при наличии остаточной
опухоли – дополнительное локальное облучение (10-14 Гр).
При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется
монотерапияритуксимабом (УДC).
Через 3-6 месяцев после завершения лучевой терапии необходимо
проведениерестадирования с эндоскопическим исследованием и биопсией зон
поражения. При ПР рекомендуется обследование каждые 3-6 мес. и затем
ежегодно.Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3-6 месяцев после
лучевой терапии является основанием для химиотерапии по схемам для
фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа.
Хирургическое вмешательство как правило необходимо в диагностических
целях, но может быть использовано на областях не поддающихся лучевой терапии.
Назначение адьювантной химиотерапии и лечения антибиотиками не
продемонстрировало улучшение безпрогрессивной и общей выживаемости для
пациентов из этой группы.
Stage III-IV
Показаниями к началу лечения больных распространенными стадиями
MALTлимфомы желудка являются болевой синдром, нарушение функции органа,
кровотечение, массивное поражение. При отсутствии показаний возможно
динамическое наблюдение. При наличии показаний рекомендовано проведение
иммунохимиотерапии (режимы, рекомендованные для ФЛ 1-2 цитологического
типа) или локальная лучевая терапия только на пораженную опухольючасть
органа, РОД 2 Гр., СОД 20-40 Гр., в зависимости от переносимости лечения
пациентом.
В случае рецидива лечение может включать применение ритуксимаба в
монотерапииили в комбинации с цитостатиками (схемы для ФЛ 1-2
цитологического типа) и лучевуютерапию, если она не проводилась в первой
линии.
39
Схема 2. Алгоритм инициальной терапии MALТ-лимфомы с поражением
ЖКТ[11]:
Схема 3. Алгоритм проведения рестадирования MALТ-лимфомы с
поражением ЖКТ спустя 3 месяцапосле окончания терапии[11]:
40
Схема 4. Алгоритм проведения рестадирования MALТ-лимфомы с
поражением ЖКТ через 3-6 месяцев после окончания терапии [11]:
Лечение больных MALT лимфомой других локализаций[6]:
Установление диагноза MALT-лимфомы других локализаций не является
показанием к немедленному началу лечения. Показаниями к лечению являются
нарушение функции органа, болевой синдром, массивное опухолевое поражение.
При отсутствии показаний рассматривается вопрос о динамическом
наблюдении при возможности его полноценного осуществления.
Терапией выбора при ранних стадиях MALT-лимфом других локализаций
является лучевая терапия на вовлеченные области. В большинстве случаев
достаточной лечебной дозой считается 30-36 Гр (УДC).
При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется
монотерапияритуксимабом (УДC).
В отдельных случаях при выявлении солитарного опухолевого очага в таких
органах как легкие, молочная железа, щитовидная железа, толстая кишка у
полностью обследованных больных может быть использован хирургический
подход. Обнаружение клеток лимфомы по краю разреза диктует необходимость
проведения локорегионарной лучевой терапии.
При проведении лучевой терапии MALT-лимфомы орбиты следует
экранироватьпередние отделы глаза для снижения лучевой нагрузки на хрусталик,
но без ущерба для подведения адекватной дозы к опухоли. В случае развития
помутнения хрусталика (лучевая катаракта по данным разных исследований
развивается в сроки 24-150 мес.) возможна замена его искусственным. Лучевые
повреждения – сухость роговицы, кератит, макулярная дегенерация возникают не
так часто (8-12%) и достаточно успешно лечатся с помощью препаратов,
41
стимулирующих процессы регенерации и репарации тканей глаза,
улучшающихметаболизм, укрепляющих сосуды глаза (тауфон, эмоксипин,
солкосерил).
При выявлении распространенных стадий заболевания (экстранодальное
поражение и множественное нодальное распространение) проводится лечение в
соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной
лимфомы 1-2 цитологического типа (УДC).
После завершения терапии в случае ее эффективности показано
динамическоенаблюдение каждые 3-6 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет. При
локальном рецидиве рекомендуется лучевая терапия или иммунохимиотерапия
аналогичная таковой для распространенных форм ФЛ, при системном рецидиве
проводится иммунохимиотерапия как для лечения распространенных форм ФЛ.
Если при любой стадии иммуногистохимически выделяется в лимфоме
крупноклеточный компонент, то лечение проводится в соответствии с
рекомендациями для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
Схема 5. Алгоритм ведения экстранодальных лимфом маргинальной зоны
[11]:
42
Лечение нодальных лимфом маргинальной зоны (УДD).[6]:
Больные нодальными лимфомами маргинальной зоны должны получать
лечение, аналогичное рекомендованному для фолликулярной лимфомы I-II
цитологического типа.
Лечение лимфом маргинальной зоны селезенки (УД D).[6]:
Показаниями к началу лечения больных ЛМЗ селезенки являются
спленомегалия или прогрессирующая цитопения. Больным без этих симптомов
может быть рекомендовано динамическое наблюдение. Выбор тактики лечения
при наличии показаний осуществляется на основании диагностики вируса гепатита
С.
При наличии показаний к лечению, выявлении вируса гепатита С
рекомендуется проведение терапии вирусного гепатита (необходима консультация
специалиста (УД C).
При негативных результатах обследования на гепатит С или
противопоказаниях кпротивовирусному лечению больным со спленомегалией
показано проведение монотерапии ритуксимабом, полихимиотерапии с
ритуксимабом или выполнение спленэктомии.
При прогрессировании назначается иммунохимиотерапия в соответствии с
рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1-2
цитологического типа.
43
Схема 6. Алгоритм ведения лимфом маргинальной зоны селезенки[11]:
Волосатоклеточный лейкоз[9]:
Показания к началу терапии определяются индивидуально. При неглубокой
цитопении иотсутствии симптомов заболевания допускается выжидательная
тактика, при условиивозможности регулярного контроля за пациентом.
Основными показаниями к проведению терапии является наличие хотя бы
одного из следующих признаков:
• нейтрофилы <1x109/л и/или;
• тромбоциты <100x109/л и/или;
• гемоглобин <110 г/л.
44
Схема 7. Алгоритм ведения ВКЛ:
Рекомендации по введению антинеопластических препаратов[6] [10]
ритуксимаб (УД С)[49][50][51][57]:
В процедурной, где проводится введение ритуксимаба, должно быть все
необходимое для проведения реанимационных мероприятий на случай
анафилактической реакции.
За 30—60 минут до начала введения ритуксимаба проводят премедикацию.
Пациенту вводят антигистаминный препарат, гормональный препарат и
парацетамол.
Введение ритуксимаба начинают со скоростью 50 мл в час. Такую скорость
выдерживают в течение часа. В это время за больным необходимо внимательно
следить. При первом введении ритуксимаба рекомендуется каждые 15—20 минут
измерять артериальное давление и пульс, каждый час — температуру. Далее эти
показатели оценивают один раз в час. Если реакций на ритуксимаб нет, скорость
введения каждый час повышают на 50 мл/ч, максимальная скорость — 400 мл/ч.
Если первое введение ритуксимаба прошло без реакций, на после дующих
циклах можно начинать со скорости 100 мл/ч и увеличивать ее на 100 мл/ч, но не
более 400 мл/ч. Если наблюдается умеренная реакция (например, повышение
температуры < 38°С), введение временно приостанавливают или снижают скорость
на 50 мл/ч. При появлении:
• осиплости голоса и заложенности носа;
45
• бронхоспазма;
• аллергическая реакция (сыпь на коже);
• лихорадка с потрясающим ознобом;
• снижение артериального давления;
необходимо остановить инфузию и повторить премедикацию.
По показаниям вводят:
• преднизолон, 100—200 мг, или дексаметазон, 4—8 мг, внутривенно в 100 мл
физиологического раствора;
• бронходилататоры;
• наркотические анальгетики.
При успешном купировании перечисленных осложнений введение
ритуксимаба возобновляют на следующий день.
Интерферон-альфа(УД С) [52][53]:
Всем препаратам ИФα свойственна пирогенная реакция (гриппоподобный
синдром), степень выраженности которой индивидуальна и варьирует от
бессимптомного субфебрилитета до гектической лихорадки с ознобом, болями в
суставах и мышцах. Чаще встречается умеренная пирогенная реакция,
выраженность которой в течение 2 недель постепенно снижается до минимума по
мере «привыкания». Для профилактики данного осложнения терапию ИФα
проводят с премедикацией парацетамолом, 500 мг внутрь, или индометацином, 25
мг внутрь, за 30 мин до введения препарата, и начинают лечение с дозы ИФα 1—
1,5 млн МЕ, постепенно за 1—2 недели повышая ее до «рабочей» дозы 3 млн МЕ.
Крайне редко при применении ИФα развиваются иммунокомплексный
васкулит, индуративный миозит, требующие отмены препарата и проведения
терапии глюкокортикоидами и плазмаферезом.
При повышении на фоне лечения ИФα активности аминотрансфераз
требуются исключение гепатитов В и С, контроль активности аминотрансфераз в
динамике с временной отменой ИФα при превышении АЛТ и АСТ верхней
границы нормы более чем в 5 раз и проведением гепатотропной и
дезинтоксикационной терапии.
Кладрибин (УД B) [46], [47], [48], [56]:
Препарат не токсичен (в применяемых при ВКЛ дозах не обладает кардио-,
гепато-, нефро- и нейротоксичностью), не вызывает тошноту и рвоту. Редкое
осложнение (2%) — неинфекционная гипертермия после введения, которая чаще
наблюдается при синдроме лизиса опухоли.
Талидомид (УД D)[20]:
Имеются только единичные исследования по использованию талидомида при
индолентных лимфомах. Талидомид в высоких дозах (400-800 мг/сут) при
46
рефрактерных/рецидивирующих индолентных лимфомах при низкой
эффективности имеет высокий риск развития миелотоксического агранулоцитоза и
тромбоэмболических осложнений.
Пентостатин (Уровень доказательности C) [54], [55]:
Пентостатин необратимо ингибирует аденозиндезаминазу и вызывает
избыточное накопление аденозина и 2'-дезоксиаденозина в клетках, особенно в
лимфоцитах. Препарат прежде всего угнетает клеточный иммунитет. При терапии
пентостатином наблюдается достижение >90% ремиссий, и до 75% полных
гематологических ремиссий.
Пентостатин вводится внутривенно в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2-3 недели (4—8
введений). При этом необходимо контролировать функцию печени, почек, ЦНС и
гемограмму в связи с большей токсичностью препарата по сравнению с
кладрибином.
Повторная терапия пентостатином возможна после длительной ремиссии
(более 3 лет). Также пентостатин является препаратом выбора при плохом ответе
на клабрибин.
Лучевая терапия (УД С) [6], [11]:
Рекомендуемая суммарная доза облучения:
• фолликулярная лимфома: 24-30 Гр
• лимфома маргинальной зоны:
- с поражением ЖКТ – 30Гр
- другие экстранодальные поражения - 24-30 Гр
- нодальная лимфома маргинальной зоны - 24-30 Гр
Клинические и технические требования к проведению ЛТ см. Приложение 6.
Трансплантация [11]:
Аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
При волоскатоклеточном лейкозе и лимфомах маргинальной зоны
высокодозная химиотерапия с аутологичной трнасплантацией не рассматривается.
Длительная выживаемость при фолликулярной лимфоме, не достигается
стандартными режимами химиотерапии. Этот факт привел к исследованию
влияния высокодозной химиотерапии с последующий аутоТКМ у пациентов с
химиочувствительными рецидивами. В качестве первой линии терапии при
фолликулярной лимфоме аутоТКМ не рекомендовано. Согласно данным
рандомизированных исследований и мета-анализу (Аль Khabori др. общая
выживаемость при использовании аутоГСК в качестве инициальной терапии не
влияет на общую выживаемость, хотя имеет место незначительное увеличение
безрецидивной выживаемости).
47
Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
В настоящее время аллогенная трансплантация костного мозга при
индолентных лимфомах рассматривается в рамках клинических исследований в
качестве «терапии спасения».
Тактика ведения индолентных лимфом при беременности (УД С) [21], [22]:
Тактика ведения беременности у женщин с активным течением лимфомы
зависит от трёх слагающих: агрессивности лимфомы, времени возникновения
беременности (I, II, III триместр) и желания женщины сохранить ребенка. При
любых формах, степени агрессивности и стадиях лимфомы возможно три варианта
тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало
противоопухолевой терапии.
Основные принципы:
• сочетание беременности с лимфомой в ремиссии не служит показанием к
прерыванию беременности;
• в период беременности стадирование лимфом проводится только на
основании данных клинических исследований, УЗИ, КТ с использованием
защитных щитков и биопсии костного мозга. Биопсия в обязательном порядке
рекомендуется в случае цитопении или наличии системных проявлений.
Вовлечение лимфоузлов брюшной полости также может быть оценено с помощью
ЯМРТ без контрастирования. ПЭТ/КТ не является безопасным в период
беременности и не рекомендуется.
• при выявлении лимфомы во II или III триместрах возможно, если это
необходимо, проведение ПХТ во время беременности. Желательно, если это
возможно, избегать схемПХТ, содержащих алкилирующие препараты. При
проведении ПХТ необходимо назначение низкомолекулярного гепарина с целью
профилактики венозных тромбоэмболических осложнений;
• во всех случаях возможность сохранения беременности при активном течении ЛХ
и НХЛ, сроки начала лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время
беременности решает только онколог или гематолог (R-CVP (ритуксимаб,
циклофосфамид, винкристин и преднизолон) или режим R-CHOP (R-CVP +
доксорубицин) могут быть использованы во втором или третьем триместре
беременности. Флударабин-содерджащие схемы не рекомендуются.[14]). В такой
ситуации всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в
перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации;
• время родоразрешения должно быть определено совместно акушерами и
онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей
безопасности для его здоровья (после 33-34 нед. беременности) и здоровья матери.
В связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и плода полихимиотерапия
48
должна быть отменена за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения.
Наиболее благоприятным и безопасным методом родоразрешения на фоне
проведения ПХТ являются роды через естественные родовые пути. Оперативное
родоразрешение должно проводиться по акушерским показаниям.
• при индолентных лимфомах даже при наличии показаний к началу лечения
терапия может быть отложена до начала второго или третьего триместра или даже
до родов при неагрессивном клиническом течении.
Монотерапия ритуксимабом может проводится в течение первого триместра,
если предполагаемая польза превышает возможный риск[14].
Данных по безопасности бендамустина во время беременности недостаточно.
Может быть назначен только в случае отсутствия альтернативы.
Сопроводительная терапия:
Проблема Рекомендации
Все препараты из группы 5-НТ3 антагонистов первого
поколения обладают схожей эффективностью. Вопрос о
возможно большей эффективности препаратов второго
поколения изучается. Дексаметазон усиливает эффекты 5-
НТ3 антагонистов и в большей степени уменьшает
отсроченную тошноту и ровту. При использовании с
препаратами второго поколения 5-НТ3 антагонистов доза
дексаметазона может быть снижена до 8 мг. Пациентам,
Тошнота и рвота
которые получают высоко- и средне- эметогенные
химиопрепараты рекомендуется назначать NK1
антагонисты. Рекомендуемая схема профилактики
тошноты: ондансетрон 8 мг 2 раза в сутки, апрепитант 125
мг в 1 сутки, 80 мг во 2 и 3 сутки, дексаметазон 12 мг в 1
сутки. Оланзапин – атипичный нейролептик, который
эффективнее,чем апрепитант профилактирует
отсроченные тошноту и рвоту.
Не оказывают влияния на общую выживаемость и летальность
пациентов с фебрильной нейтропенией. Могут применяться
Гранулоцитарный, для достижения более полного выполнения протоколов
гранулоцитарномоно лечения. Филграстим в дозе 5 мкг/кг назначается на
цитарный следующий или через 3-4 дня после завершения химиотерапии
колониестимулирую и вводится до повышения уровня нейтрофилов выше надира.
щие факторы Основным показанием для назначения Г(ГМ)-КСФ является
мобилизация ГСК для ауто- или аллогенной трансплантации
костного мозга.
Ассоциированные с Смотреть Приложение 7, настоящего КП
лимфомой
тромботические и
тромбоэмболические
осложнения
49
Синдром лизиса Смотреть Приложение 8, настоящего КП
опухоли
Коррекция Смотреть Приложение 9, настоящего КП
водноэлектролитных
нарушений
Основные схемы химиотерапии:
Бендамустин+Ритуксимаб (BR):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в, в течение 1-
Бендамустин 90 мг/м2 1-2
2-х часов.
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно
Курс повторяется каждый 21 день (максимально до 8 циклов)
Монотерапия Ритуксимабом (первая линия):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в, капельно, вводится
1 раз в неделю в
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 течение 4 недель (всего
4 введения)
Курс повторяют через 8 недель (при необходимости).
Монотерапия Ритуксимабом (поддерживающая терапия):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно,
Курс повторяют через 8 недель в течение 2 лет.
R-CHOP
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 или 1 в/в, капельно
Доксорубицин 50 мг/м2 1 в/в, капельно
Циклофосфамид 750 мг/м2 1 в/в, капельно
в/в (суммарно не
Винкристин 1,4 мг/м2 1
более 2 мг)
Преднизолон 100 мг 1-5 внутрь
Курс повторяют каждые 21 день.
R-CVP:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 или 1 в/в, капельно
Циклофосфамид 750 мг/м2 1 в/в, капельно
в/в (суммарно не
Винкристин 1,4 мг/м2 1
более 2 мг)
50
Преднизолон 40мг/м2 1-5 внутрь
Курс повторяют каждые 21 день.
RD:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Леналидомид 25 мг 1-21 внутрь
1-4 циклы: 1-4, 9-
Дексаметазон 40 12,17-20, далее в/в, капельно
только дни 1-4.
Курс повторяют каждые 28 дней.
Циклофосфамид+/-Ритуксимаб:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Циклофосфамид 100 мг/м2 ежедневно перорально
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно
Доза циклофосфамида может модифицироваться в зависимости от
гематологической токсичности
Хлорамбуцил+/-Ритуксимаб:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Хлорамбуцил 0,4-0,8 мг/кг 1 перорально
Преднизон 75 мг50 мг25 мг 123 перорально
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно
Курс повторяется каждые 14 дней
Флударабин:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Флударабин 25 мг/м2 1-5 в/в
Курс повторяется каждые 4 недели (до 8 циклов)
R-FND:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Флударабин 25 мг/м2 1-3 в/в
Митоксантрон 10 мг/м2 1 в/в
Дексаметазон 20 мг/д 1-5 в/в или перорально
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 или 1 в/в, капельно
Курс повторяется каждые 4 недели (до 8 циклов)
FCR:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 в/в, капельно
Флударабин 25 мг/м2 1-3 в/в, капельно
51
в/в, капельно, в
Циклофосфамид 300 мг/м2 1-3
течение 2-х часов
Межкурсовой перерыв 25 дней. Проводиться до 6 курсов, с дальнейшей
поддержкой ритуксамабом (любые локализации кроме конъюктивы).
Кладрибин (режим 1):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в (суточная
0,09-0,1 мг/кг 1-7
инфузия)
Кладрибин
в/в, в течение 2х
0,12 мг/кг 1-5
часов
Курс проводится 1 раз!!!
Кладрибин (режим 2):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в, в течение 2х
Кладрибин 0,12 мг/кг 1
часов
Курс повторяется каждую неделю (до 6 введений суммарно)
Пентостатин (2-деоксиформицин, DCF):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Пентостатин 4мг/м2 1 в/в
Курс повторяется 2 недели (введение продолжается до 3 месяцев или при
достижении полного ответа + 2дополнительных курса)
Интерферон альфа (INFα):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно
Интерферон 2-3 раза в Подкожно (при
1 млн МЕ
неделю глубокой лейкопении)
Оценка эффективности проводитьяс через 2-3 месяца, после достижения ответа
на лечение продолжается (6-12 месяцев в целом).
Хирургическое вмешательство, с указанием показаний для оперативного
вмешательства
• иссечение глубокого шейного лимфатического узла;
• иссечение подмышечного лимфатического узла;
• иссечение пахового лимфатического узла;
• простое иссечение другой лимфатической структуры;
• локальное иссечение лимфоузла;
• полная спленэктомия;
• биопсия кожи и подкожных тканей.
52
Цель проведения процедуры/вмешательства: верификация диагноза ЛПЗ
Показания: исключение/подтверждение диагноза ЛПЗ.
Противопоказания: нет
6) Показания для консультации специалистов:
• консультация онколога - при подозрении на лимфопролиферативные
заболевания;
• консультации узких специалистов – по индивидуальным показаниям.
7) Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
нарушение витальных функций
8) Индикаторы эффективности лечения.
Фолликулярная лимфома[23]: смотрите Приложение 4, настоящего КП.
Лимфома из клеток маргинальной зоны[24]:
Гистологическая оценка повторных биопсий является особенно важной для
того, что бы исключить возможность резистентного заболевания, или, в частности,
у пациентов с устойчивой инфекцией H.pylori для исключения появления
эпителиальных изменений, которые могут быть связаны с карциномой желудка.
Так как не единых критериев для определения гистологической ремиссии, для
оценки ответа необходимо провести сравнение двух предыдущих биопсий;
Рекомендуется использовать шкалу Французской группы по изучению лимфомы у
взрослых (GELA):
Система градации по GELA, предлагаемая для определения
гистологического ответа MALT-лимфом желудка после эрадикации H.pylori:
Ответ Описание Гистологические характеристики
Нормальная или «пустая» собственная пластинка
слизистой оболочки и/или фиброз с отсутствием или
Полная
Полный рассеянными плазматическими клетками и
гистологическая
ответ небольшими лимфоидными клетками в собственной
ремиссия
пластинке слизистой оболочки; отсутствует
лимфоэпителиальное поражение (LEL).
«Пустая» собственная пластинка слизистой
Возможная оболочки и/или фиброз со скоплением лимфоидных
минимальная клеток или лимфоидных узлов в собственной
вМОБ
остаточная пластинке слизисто оболочки/мышечной пластике
болезнь и/или подслизистом слое, нет лимфоэпителиального
поражения (LEL).
Определена Фокально «пустая» собственная пластинка
оОБ остаточная слизистой оболочки и\или фиброз с плотным,
болезнь диффузным или нодулярным лимфоидным
53
инфильтратом, распространяющимся вокруг желез в
собственной пластинке слизистой оболочки,
фокальное лимфоэпителиальное поражение, или его
отсутствие
Плотный диффузны или нодулярный лимфоидный
БИ Без изменений инфильтрат, обычно присутствует
лимфоэпителиальное поражение
Волосатоклеточный лейкоз[6], [11], [25]:
Эффект лечения проявляется постепенно, по мере уменьшения лимфоидной
инфильтрации в костном мозге и селезенке и параллельного восстановления
элементов нормального кроветворения, поэтому судить об эффективности терапии
необходимо по динамике лабораторных показателей и размеров селезенки в
течение длительного периода времени.
Так, оценка эффективности применения интерферона-α проводится не ранее
чем через 8 недель после начала его применения. При этом на фоне применения
интерферона-α еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число
тромбоцитов и уровень гемоглобина, уменьшается размер селезенки за счет
снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми
лимфоцитами. Терапия считается эффективной при наличии положительной
динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении,
лимфоцитоза и моноцитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной
лимфаденопатии). При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50%
применениеинтерферона-α завершают и проводят курс химиотерапии аналогами
пуринов. На фоне курса лечения аналогами пуринов отмечаются закономерная
лимфопения, и одновременно прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина. В
течение первого месяца отмечается увеличение форменных элементов крови,
однако полное восстановление гемограммы может потребовать нескольких
месяцев, поэтому при наличии положительной динамики показателей крови
полнота костномозговой ремиссии оценивается не ранее, чем через 6-12 месяцев
после окончания химиотерапии.
Критерии ремиссии и резидуальной (остаточной) болезни большинством
исследователей приняты следующие:
Полная ремиссия:
• отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 х 109/л;
тромбоциты >100 х 109/л;
• отсутствие органомегалии: нормализация размеров селезенки, висцеральных
лимфоузлов;
• отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови и < 1% в
костном мозге;
54
Некоторые исследователи выделяют полную ремиссию с резидуальной
болезнью – при наличии 1-5% «ворсинчатых» лимфоцитов в костном мозге.
Частичная ремиссия:
• отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 x 109/л;
тромбоциты >100 x 109/л;
• уменьшение органомегалии и инфильтрации костного мозга более чем на
50%;
• отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови, но >5% в
костном мозге; Улучшением считается нормализация одного из параметров
без ухудшения других.
Длительной считается ремиссия дольше 5 лет. Роль минимальной остаточной
болезни при ВКЛ:
Несмотря на очень хороший клинический ответ на терапию пентостатином и
кладрибином, известно, что практически у всех пациентов после окончания
леченияопределяется минимальная остаточная болезнь (МОБ). При оценке
качества ремиссии послепроведенной терапии для выявления МОБ одного
гистологического исследования костногомозга недостаточно, проводится
иммуногистохимическое исследование с использованиеманти – СD20 антитела для
выявления остаточной популяции В–лимфоцитов, которые могутрасполагаться как
кластерами (более трех CD20 – позитивных лимфоидных клеток), так идиффузно.
9) Дальнейшее ведение:
Фолликулярная лимфома[17].
Рекомендуемое наблюдение после окончания терапии:
Исследование Описание 1-2 года 3-5 лет >5 лет
Каждые 3 Дважды в
Анамнез В-симптомы Ежегодно
месяца год
В частности:
Физическое периферические Каждые 3 Дважды в
Ежегодно
обследование лимфатические месяца год
узлы
ОАК+лейкоцитарн Каждые 3 Дважды в
Ежегодно
Лабораторные ая формула месяца год
процедуры Каждые 3 Дважды в
ЛДГ Ежегодно
месяца год
В случае
Дважды в Каждые 12 подозрения на
УЗИ ОБП
год месяцев прогрессирова
Визуализация
ние
КТ шеи, грудной По По В случае
клетки, брюшной необходимо необходимос подозрения на
55
полости, почечной сти: дважды ти: Каждые прогрессирова
лоханки в год 12 месяцев ние
• Обследование на наличие В-симптомов и увеличение лимфатических узлов
проводится каждые 3 месяца после заврегшения терапии в течение 2 лет,
каждые 4-6 месяцев в течение следующих 3 лет, а затем ежегодно с особым
вниманием в отношении транформации и вторичных опухолей.
• Общий анализ крови и рутинное исследование биохимических показателей
сыворотки проводится каждые 3 месяца в течение 2 лет, затем дважды в год, а
через 5 лет после окончания лечения достаточно 1 раз в год. Однако, для оценки
подозрительных симптомов возможно более частое исследование данных
показателей.
• Оценка функции щитовидной железы проводится всем пациентам получившим
лучевую терапию на шейную область через 1, 2 года и 5 лет. Минимальное
соответствующее рентгенологическое или ультразвуковое исследование
проводится каждые 6 месяцев в течение 2 лет и затем ежегодно. Регулярное КТ
сканирование за рамками клинических исследований не обязательно, особенно
если используется ультразвуковое исследование брюшной полости.
• Использование ПЭТ/КТ для контроля не рекомендуется.
• Скрининг в отношении МОБ может проводится в рамках клинических
исследований, но недолжен предопределять выбор терапевтических стратегий.
Лимфома маргинальной зоны[6], [26]:
Экстарнодальная лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа:
В случае достижения эрадикации H.pylori для мониторинга гистологической
регрессии рекомендуется тщательное эндоскопическое наблюдениес
использоавнием множественных биопсий, взятых через 2-3 месяца после лечения
и в течение 2 лет каждые 6 месяцев. Явные гистологические рецидивы имеет
тенденцию к самоограничению, особенно при отсутствии инфекции H.pylori, и
выжидательная тактика и наблюдение представляются целесообразными в случае
устойчивости и стабильной остаточной болезни или при гистологическом рецидиве
(без отдаленного распространения и/или большой эндоскопической опухоли).
В отношении всех пациентов рекомендуется долгосрочное эндоскопическое
мониторирование и системное наблюдение (клинические исследования, анализ
крови и минимальные радиологические или ультразвуковые исследования каждые
12-18 месяцев).
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны
Учитывая то, лечение пациентов с нодалной лимфомой из клеток
маргинальной зоны проводится по алгоритму для фолликулярных лимфом, то и
тактика после окончания лечения аналогична (смотретьПункт 12, подпункт 9
«Дальнейшее ведение: Фолликулярная лимфома»).
56
Лимфома маргинальной зоны селезенки:
При отсутствии показаний к началу лечения или после завершения курса
лечения рекомендуется обследование каждые 3-6 месяцев в течение 5 лет и затем
ежегодно. Обследование должно включать в себя клиническое мониторирование и
минимальное лаборатнорно-инструментальные исследования.
Волосатоклеточный лейкоз:
ВКЛ по течению относится к хроническим заболеваниям, хотя не исключается
развитие поздних рецидивов. В течение 6 месяцев после завершения лечения
рекомендуется ежемесячное мониторирование ОАК с подсчетом лейкоформулы и
ультразвуковое исследование брюшной полости с целью оценки размеров
селезенки каждые 3 месяца.
После достижения стабильной гематологической ремиссии, интервал оценки
периферической крови может быть увеличен до трех месяцев, а для УЗИ ОБП – 1
раз в 6 месяцев и более.
8. Приложения:
Приложение 1
Индекс Карновского/Шкала ECOG-ВОЗ
Общее состояние онкологического больного рекомендовано оценивать по
индексу Карновского (0-100%) или Шкале ECOG-ВОЗ (0-4 балла).
Индекс Карновского Активность, Шкала ECOG-ВОЗ Балл
%
Состояние нормальное жалоб 100 Нормальная 0
нет активность
Способен к нормальной 90 Есть симптомы 1
деятельности, незначительные заболевания, но ближе
симптомы или признаки к нормальному
заболевания состоянию
Нормальная активность с 80
усилием
Обслуживает себя 70 Больше 50% дневного 2
самостоятельно, не способен к времени проводит не в
нормальной деятельности или постели, но иногда
активной работе нуждается в отдыхе
Нуждается порой в помощи, но 60
способен сам удовлетворять
большую часть своих
потребностей
57
Нуждается в значительной 50 Нуждается в 3
помощи и медицинском пребывании в постели
обслуживании более 50% дневного
Инвалид, нуждается в 40 времени
специальной помощи, в т.ч.
медицинской
Тяжелая инвалидность, 30 Не способен 4
показана госпитализация, хотя обслуживать себя,
смерть не предстоит прикован к постели
Тяжелый больной. Необходимы 20
активное лечение и
госпитализация
Умирающий 10
Приложение 2
Классификация лимфом. ВОЗ 2016 год.
В- клеточные опухоли:
• Хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;
• Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз;
• В-пролимфоцитарный лейкоз;
• Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны;
• Волосатоклеточный лейкоз;
• Лимфома/ лейкоз селезенки, неклассифицируемый:
- Диффузная мелкоклеточная В- клеточная лимфома красной пульпы
селезенки;
- Волосатоклеточный лейкоз- подобный вариан.
• Лимфоплазмоцитарная лимфома
- Макроглобулинемия Вальденстрема
• Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgM:
- Болезнь α- тяжелых цепей;
- Болезнь γ- тяжелых цепей;
- Болезнь μ- тяжелых цепей.
• Моноклональные гаммапатии неясного генеза (MGUS), IgG/A:
- Плазмоклеточная миелома;
- Солитарная плазмоцитома кости;
- Экстрамедуллярная миелома;
- Болезнь накопления моноклональных иммуноглобулинов.
• Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидной ткани,
ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT- лимфом);
• Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны;
58
• Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, педиатрический вариант;
• Фолликулярная лимфома:
- In situ фолликулярная неоплазия;
- Фолликулярная лимфома дуоденального типа.
• Фолликулярная лимфома, педиатрический вариант;
• Крупноклеточная В- клеточная лимфома с IRF4;
• Первичная кожная центрофолликулярная лимфома;
• Лимфома из клеток мантии:
- In situ неоплазия из клеток мантии;
• Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома, NOS:
- GCB-тип(анг. germinal center B-cell-like);
- ABC-тип (англ. activated B-cell-like).
• В-клеточная лимфома, богатая T-клетками/гистиоцитами;
• Первичная ДВККЛ центральной нервной сиситемы (ЦНС);
• Первичная кожная диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома с
поражением нижних конечностей;
• EBV1+ DLBCL, NOS;
• EBV1+, кожно-слизистая язва;
• ДВККЛ, связанная с хроническим воспаленнием;
• Лимфоматоидный гранулематоз;
• Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В- клеточная
лимфома;
• Внутрисосудистая крупноклеточная В- клеточная лимфома;
• ALK + крупноклеточная В- клеточная лимфома;
• Плазмобластная лимфома;
• Первичная экссудативная лимфома;
• HHV81 DLBCL, NOS*;
• Лимфома Беркитта;
• Беркитоподобная лимфома с абберацией 11q;
• В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, с мутациями MYC
и BCL2 и /или BCL6;
• В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS;
• В- клеточная лимфома, неклассифицируемая, с признаками, промежуточными
между диффузной крупноклеточной В- клеточной лимфомой и лимфомой
Ходжкина;
Т/ NK- клеточные опухоли:
• Т- клеточный пролимфоцитарный лейкоз;
• Т- клеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз;
59
• Хроническое лимфопролиферативное NK- клеточное заболевание;
• Агрессивный NK- клеточный лейкоз;
• Системная EBV Т-клеточная лимфома у детей;
• Гидроаоспенновидно- подобнаялимфома;
• Т- клеточная лимфома/ лейкоз взрослых;
• Экстранодальная NK/ T- клеточная лимфома, назальный тип;
• Ассоциированная с энтеропатией Т- клеточная лимфома;
• Мономорфная эпителиотропная кишечная Т-лимфома;
• Индолетние Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания ЖКТ;
• Гепатоспленическая Т- клеточная лимфома;
• Подкожная панникулит- подобная Т- клеточная лимфома;
• Грибовидный микоз;
• Синдром Сезари;
• Первичные кожные CD30- позитивные Т- клеточные лимфомы;
• Лимфоматоидный папуллез;
• Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома;
• Первичная кожная γδ Т- клеточная лимфома;
• Первичная кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитотоксическая Т-
клеточная лимфома;
• Первичная кожная CD8+ Т- клеточная лимфома
• Первичная кожная периферическая CD8+ Т- клеточная лимфома
• Первичная кожная CD4+ мелко/ среднеклеточная Т- клеточная лимфома;
• Периферическая Т- клеточная лимфома, неуточненная;
• Ангиоиммунобластная Т- клеточная лимфома;
• Фолликулярная Т-клеточная лимфома;
• Нодальная периферическая Т-клеточная лимфома с фенотипом TFH;
• Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- позитивная;
• Анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK- негативная;
• Грудной имплантат-ассоциированной анапластическая крупно-клеточная
лимфома;
Лимфома Ходжкина:
• Нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина;
• Классическая лимфома Ходжкина;
• Лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз;
• Лимфома Ходжкина, вариант, богатый лимфоцитами;
• Лимфома Ходжкина, смешанноклеточный вариант;
• Лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением.
60
Пострансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD):
• Плазматическая гиперплазия (PTLD);
• Инфекционный мононуклеоз (PTLD);
• Багровая фолликулярная гиперплазия;
• Полиморфная PTLD;
• Мономорфная PTLD (B- и T-/NK-клеточные типы)
• Классическая лимфома Ходжкина (PTLD).
Новообразования гистиоцитарных и дендритных клеток:
• Гистиоцитарная саркома;
• Гистиоцитоз из клеток Лангергаса;
• Саркома из клеток Лангергаса;
• Неопределенный опухоль дендритных клеток;
• Саркома из дендритных клеток;
• Саркома фолликулярных дендритных клеток;
• Опухоль из ретикулярных фибробластических клеток;
• Рассеянная юношеская ксантогранулома
• Болезнь Эрдгейма-Честер
Приложение 3
Классификация лимфом Ann Arbor, модификация Cotswold
Поражение одной лимфатической
Стадия I
зоны (рис. 1) или структуры1
Поражение двух или более2
Стади
лимфатических зон по одну
я II
сторону диафрагмы3
Поражение лимфатических узлов
Стади
или структур по обе стороны
я III
диафрагмы4
• Диссеминированное
(многофокусное) поражение одного
или нескольких
Стади экстралимфатических органов с или
я IV без поражения лимфатических
узлов.
• Изолированное поражение
экстралимфатического органа с
61
поражением отдаленных (не
регионарных) лимфатических
узлов.
• Поражение печени и/или
костного мозга.
Для всех стадий
А Отсутствие признаков В-стадии.
Один или более из следующих
симптомов:
• Лихорадка выше 38°С не менее трех
дней подряд без признаков
В5
воспаления.
• Ночные профузные поты
• Похудание на 10% массы тела за
последние 6 месяцев
Локализованное (единственное)
экстранодальное поражение (только
при I-II стадиях):
• Локализованное поражение
одного экстралимфатического
органа или ткани в пределах
E6 одного сегмента с поражением
только региональных
лимфатических узлов
• При стадиях I или II с
ограниченным экстранодальным
вовлечением прилежащего органа
или ткани
Поражение селезенки (при I-III
S
стадиях)
Массивное (bulky) опухолевое
поражение – очаг более 10 см в
Х7
диаметре или медиастинально-
торакальный индекс8 более 1/3
62
К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку,
1
вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы
бляшки.
При НХЛ для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой
2
указывать количество пораженных лимфатических зон (рис. 1) (например, стадия
II 4 ).
Средостение – единая лимфатическая зона, бронхопульмональные
3
лимфатические узлы – отдельные лимфатические зоны (уточнение в
модификации Cotswold)
Рекомендуется различать стадию III 1 , с поражением верхних абдоминальных
4
лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чревные л/у), и стадию III 2 , с
поражением забрюшинных лимфузлов.
Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.
5
Выделение массивных конгломератов (Х) и локализованного экстранодального
6
поражения (Е) имеет значение только для локализованных I и II стадий, так как
определяет выбор более интенсивной терапии.
7
Выделение массивных конгломератов (Х) и локализованного экстранодального
поражения (Е) имеет значение только для локализованных I и II стадий, так как
определяет выбор более интенсивной терапии.
8
Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в
самом широком месте к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте – на
уровне Th5-6 на стандартных прямых рентгенограммах.
Приложение 4
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ
ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ
(можно провести одновременно или по отдельности).
Ответ Локализация ПЭТ КТ КТ (радиологический
(Вовлечение (метаболический ответ) ответ)d
органов и
систем)
Лимфатическ 1,2 или 3* балла по Все критерии из
ие узлы и шкале Deauville, с/без перечисленных:
экстралимфат остаточной массой Лимфатические узлы /
ические нодальные массы должны
Полный поражения регрессировать к ≤1.5 см
ответ Без экстралимфатического
поражения
Не Не применяется Отсутствуют
измеряемые
очаги
63
Увеличение Не применяется Уменьшение до
в размерах нормальных размеров
внутренних
органов
Новые очаги Не обнаружено Не обнаружено
Костный Нет данных за Нормальная по
мозг накопление морфологии; при
фтордезоксиглюкозы в сомнительном результате -
мозге проточная цитометрии и
негативная ИГХ
Частич Лимфатичес 4 или 5 баллов по шкале Все критерии из
ный кие узлы и Deauville с меньшим перечисленных:
ответ экстралимфат накоплением FDG по -уменьшение размеров
ические сравнению результатом в лимфатических узлов и
поражения дебюте. Нет новых экстралимфатических
поражений на ≥ 50%;
очагов поражения или
-когда степень поражения
прогрессирования.
невозможно оценить на КТ из-
В промежуточном за малых размеров
рестадировании эти (ориентировочный размер 5х5
данные свидетельствуют мм);
об ответе заболевания на -полное отсутствие
лечение. поражения, 0х0 мм;
В конце лечения эти -для узлов >5 мм х 5 мм, но
результаты могут меньше, чем в норме, (рек-но
свидетельствовать об использование фактического
остаточной болезни. измерения для расчета);
Неизмеряемые Не применяется Отсутствуют / нормальные,
очаги регрессированные, но нет
увеличения
Увеличение Не применяется Уменьшение размеров
в размерах селезенки на 50% в длину
внутренних (но не достигших размеров
органов нормы)
Новые очаги Не обнаружены Не обнаружены
Костный Остаточное поглощение Не применяется
мозг FDG выше, чем
поглощение в нормальном
костном мозге, но снижено
по сравнению с исходным
уровнем (диффузное
поглощение сочетается с
реактивными изменениями
после проведенной
химиотерапии). Если
имеются стойкие очаговые
изменения в костном мозге
64
на фоне ответа,
рассмотреть дальнейшую
оценку ответа с биопсией,
или интервал
сканирования.
a
3 балла по шкале Deauville у многих пациентов указывает на хороший прогноз
при стандартной терапии, особенно при промежуточном рестадировании. Однако,
в испытаниях с участием ПЭТ, где исследовались деэскалация доз
химиопрепаратов, ответ 3 балла по шкале Deauville расценивался как неадекватный
ответ (чтобы избежать недостаточного лечения).
Критерии LUGANO для оценки ответа при НХЛ
ПЭТ должно быть проведено с контрастным усилением и КТ (можно
провести одновременно или по отдельности).
Ответ Локализа ПЭТ КТ КТ (радиологический
ция (метаболический ответ) ответ)d
(Вовлечение
органов и
систем)
Целевые Результат 4 или 5bбаллов Уменьшение размеров
узлы и без каких-либо лимфатических узлов и
узловые существенных изменений в экстралимфатических
массы поглощении FDG от поражений менее чем 50%;
Экстрали исходного уровня в нет критериев
мфатичес промежуточном соответствующих прогрессии
исследовании или в конце
кие заболевания
лечения. Нет новых очагов
поражен или нет признаков
ия прогрессирования
Нет ответа Неизмер Не применяется Нет никакого увеличения
или яемые
стабилиза очаги
ция
заболеван Увеличе Не применяется Нет никакого увеличения
ия ние в
размерах
внутренн
их
органов
Новые Не обнаружены Не обнаружены
очаги
Костный Нет изменении по Не применяется
мозг сравнению со
значениями в дебюте.
65
Целевые Результат 4 или 5bбаллов Требуется по крайней мере одно
узлы и по шкале Deauville с из перечисленных:
узловые увеличением PPD прогрессия:
массы интенсивности Отдельный узел / поражения
Экстрали поглощения от должно быть ненормальным с:
LDi>1.5 см и
мфатичес первоначальных
Увеличение на> 50% по
кие значении и / или
сравнению с PPD минимального
поражен Новые FDG- Увеличение LDi или SDi от
ия накапливаемые фокусы в минимального
промежуточном 0,5 см для поражений <2 см
исследовании или в 1.0 см для поражений >2 см
конце лечения. Спленомегалия: Селезеночная
длина должна
увеличится на> 50% от
первоначальных значении. Если
это не первичная
Прогрессир cпленомегалия,то длина должна
ование увеличиться, по крайней мере, 2
заболевани см от первоначальных значений.
я Новая или рецидивирующая
спленомегалия
Неизмер Не обнаружены Новые очаги или явное
яемые прогрессирование первично
очаги существующих не измеряемых
очагов
Новые Новые FDG - Дальнейший рост первичных
очаги накапливаемые фокусы в очагов
соответствии с лимфомой, Новый узел> 1,5 см в любой оси
а не другой этиологии Новое экстранодальное
(например, инфекция, порвжение размером > 1,0 см в
воспаление). Если есть любой оси; если <1,0 смлюбая
неопределенность в ось, то его этиология должно
отношении этиологии быть точно отнесена к лимфоме.
новых очагов, то Оцениваемое заболевание
необходима биопсия или любого размера однозначно
пересмотреть интервал относящаяся к лимфоме.
сканирования.
Костный Новые или Новые или рецидивирующие
мозг рецидивирующие, FDG - очаги
накапливаемые фокусы
SPD - сумма произведения перпендикулярных диаметров для множественных
повреждений
LDi - самый длинный поперечный диаметр поражения
SDi - короткая ось перпендикулярна к LDI
PPD - крест произведение LDI и перпендикулярного диаметра
Приложение 5
66
Оценка эффективности проведенной терапии по шкале Deauville
Приложение 6
Клинические и технические требования к лучевой терапии
Клинические требования.
Оптимальный интервал между окончанием ХТ и началом лучевой терапии – 4
недели (но не более 6 недель).
Очень важным для планирования лучевой терапии является качество
стадирования заболевания до начала химиотерапии. Описание очагов поражения
по данным клинического осмотра, КТ, МРТ должно включать анатомически
точную их локализацию, количество, максимальные размеры в сантиметрах,
особенно зон массивного поражения, указание 3-х размеров зоны поражения,
включая протяжённость. При описании поражения средостения обязательно
определение медиастинально-торакального индекса по прямому рентгеновскому
снимку. Для атипично расположенных пораженных лимфатических узлов, помимо
описания их, необходимо указывать их координаты (расстояние в см по
горизонтали и вертикали от легко определяемых анатомических ориентиров). Всю
указанную выше информацию рекомендуется изображать графически на
анатомической схеме человеческого тела во фронтальной проекции.
До начала ХТ при наличии полной информации об объеме исходного
поражения рекомендуется совместная консультация гематологов-онкологов и
радиологов. Особо должны быть выделены зоны сомнительного или вероятного
67
поражения, лечебная тактика в отношении которых должна быть предварительно
согласована и повторно обсуждена после окончания ХТ. При всех
поддиафрагмальных поражениях в случае планирования облучения селезёнки
рекомендуется радиоизотопное исследование функции почек. При наличии
единственной левой почки либо при значительном нарушении функции правой
почки следует обсудить целесообразность спленэктомии, как альтернативы ее
облучению.
Технические требования.
Для проведения лучевой терапии можно использовать гамма-излучение Со60,
фотонное излучение энергией 6 МЭВ и 18 МЭВ (18 МЭВ используется в случае
глубокого расположения мишени, при больших значениях переднезадних
размеров). Электронное излучение различных энергий может использоваться для
лечения поверхностно расположенных лимфатических узлов.
Расчёт дозы ЛТ должен проводиться в соответствии с МКРЕ-50-62, где
указаны относительные точки и суммарные дозы. Разовая очаговая доза не должна
превышать 1,8-2,0 Гр, лечение проводится ежедневно 5 раз в неделю.
В зависимости от технической оснащенности радиологического отделения
могут использоваться различные методики лучевой терапии: от лечения
несколькими фигурными полями (требующего четкой стыковки смежных полей
облучения во избежание пере- или недооблучения) до новейших методик
конформной лучевой терапии (IMRT, RAPIDARC), сводящих к минимуму лучевое
воздействие на нормальные ткани.
Для точного воспроизведения положения пациента во время лечения
необходимо использовать фиксирующие приспособления – подголовники,
индивидуальные пластиковые маски, подставки для нижних конечностей.
При облучении всех пораженных зон, кроме паховых и бедренных
лимфатических узлов, используются встречные передне-задние фигурные поля
(они формируются с помощью защитных блоков или многолепестковых
коллиматоров диафрагмы ускорителя).
При дополнительном облучении отдельных групп лимфатических узлов
возможно любое расположение полей, минимизирующее лучевое повреждение
здоровых тканей. При ЛТ остаточных объёмных опухолей рекомендуется
объёмное планирование облучения, применение методики облучения
тангенциальными полями, использование компенсаторных клиньев, методик
конформной лучевой терапии (3D CRT).
При поражении лимфоидной ткани кольца Вальдейера облучение проводится
с двух боковых встречных полей (необходима предварительная санация полости
рта, использование защитных кап).
Каждое лечебное поле должно подтверждаться рентгеновскими снимками с
помощью симулятора или системой контроля изображения на ускорителе.
68
Объёмы облучения
Для выбора адекватного объёма облучения необходимо помнить об
определении областей и зон поражения. На V международном симпозиуме по
лимфомам в 2001г. было уточнено, что термином «зона» обозначаются
анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в
соответствии с классификацией Ann Arbor. Термин «область» – более широкое
понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так в одну область
были включены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной
стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы
и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические
узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и
корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы “нижнего этажа”
брюшной полости - парааортальные и мезентериальные (рисунок 1)
Рисунок 1. Области и зоны поражения при лимфомах
Приложение 7
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических
осложнений
Факторы риска и профилактика тромботических и тромбоэмболических
осложнений у пациентов, которые получают талидомид или леналидомид
69
Факторы риска Рекомендуемые действия
Индивидуальные факторы риска • Нет факторов риска или один
• Ожирение (ИМТ более 30 кг/м );
2
фактор риска (индивидуальный
• Предшествующие тромботические события; или связанный с
• Центральный венозный катетер или лимфопролиферативным
искусственный водитель ритма; заболеванием):
• Ассоциированные заболевания и состояния: ацетилсалициловая кислота 80-
заболевания ССС, хроническая болезнь почек, 325 мг 1 раз в сутки;
диабет, острые инфекции, иммобилизация; • 2 и более индивидуальных
• Хирургические вмешательства: общая или связанных с
хирургия, травма, любая анестезия; лимфопролиферативным
• Использование эритропоэтина; заболеванием факторов риска:
• Тромбофилии. - Низкомолекулярные гепарины
Факторы риска связанные с (эквивалент эноксапарина 40 мг
лимфопролиферативным заболеванием: 1 раз в сутки);
• Само наличие лимфомы, миеломы в ИЛИ
особенности при большой инициальной - Полная доза варфарина
опухолевой массе; (целевое значение МНО 2-3)
• Повышенная вязкость крови.
Факторы, связанные с лечением: • Низкомолекулярные
Сочетание талидомида или леналидомида с: гепарины (эквивалент
• Высокими дозами дексаметазона (более 480 эноксапарина 40 мг 1 раз в
мг в месяц); сутки);
• Доксорубицином; ИЛИ
• Полихимиотерапией. • Полная доза варфарина
(целевое значение МНО 2-3).
Прогностическая модель ассоциированных с химиотерапией
тромбоэмболических осложнений KhoranaА.А. и соавт.
Характеристики пациента Баллы
Верифицированная лимфома 1
Количество тромбцитов до начала химотерапии 350 1
тыс/мкл и выше
Уровень гемоглобина ниже 100 г/л или использование 1
эритропоэтинов
Уровень лейкоцитов до начала химиотерапии выше 11 1
тыс/мкл
ИМТ выше 35 кг/м2 1
Общее количество Категория риска Риск симптомной
баллов тромбоэмболии
0 Низкий 0,8-3%
70
1, 2 Промежуточный 1,8-8,4%
3 и более Высокий 7,1-41%
Рекомендации American Society of Clinical Oncology по профилактике и
лечению тромбозов вен и тромбоэмболий у онкологических больных*
Цель Препарат Схема1
Профилактика
Госпитализированные Нефракционированный 5000 ЕД каждые 8 ч2
онкологические больные гепарин
хирургического или Далтепарин 5000 МЕ/сут
терапевтического Эноксапарин 40 мг/сут
профиля3 Фондапаринукс 4
2,5 мг/сут
Лечение ТВ и ТЭЛА
Начальное5 Далтепарин4 100 МЕ/кг каждые 12 ч
200 МЕ/кг/сут7
Эноксапарин6 1 мг/кг каждые 12 ч
1,5 мг/кг/сут6
Гепарин натрия 80 ЕД/кг в/в струйно, затем 18
ЕД/кг/ч в/в (скорость введения
корректируют с учетом АЧТВ**)
Фондапаринукс 6
< 50 кг — 5 мг/сут
50–100 кг — 7,5 мг/сут
> 100 кг —10 мг/сут
Тинзапарин 175 МЕ/кг/сут
Долгосрочное 3
Далтепарин 200 МЕ/кг/сут в течение 1
мес., затем 150 МЕ/кг/сут
Варфарин 5–10 мг/сут внутрь, дозу
корректируют так, чтобы
МНО составляло 2–3
*ПРИМЕЧАНИЯ. Общая длительность антикоагулянтной терапии зависит от
особенностей случая. Больным с активным злокачественным процессом обычно
требуется терапия продолжительностью не менее 6 мес.
Относительные противопоказания к назначению антикоагулянтов включают следующее:
некупируемое кровотечение;
острая стадия внутричерепного кровоизлияния;
расслаивающая аневризма аорты или аневризма сосудов головного мозга;
бактериальный эндокардит;
перикардит;
обострение язвы желудка или других отделов ЖКТ;
тяжелая, злокачественная артериальная гипертензия или гипертензия без надлежащего
лечения;
тяжелая травма головы;
беременность (варфарин);
гепариновая тромбоцитопения (гепарин, нефракционированный и
низкомолекулярный);
71
введение эпидурального катетера.
Сокращения: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; МНО —
международное нормализованное отношение.
1
Если нет особых показаний, все дозы вводятся подкожно.
2
Используется также введение 5000 МЕ каждые 12 ч, но этот режим, по-видимому,
менее эффективен.
3
Длительность равна сроку госпитализации или времени до перехода на амбулаторное
лечение.
4
FDA США не одобрило применение для этой цели.
5
Минимальный срок 5–7 дней; переход на варфарин возможен, только если МНО
находится в допустимых границах 2 дня подряд.
6
Большую роль играет выведение почками. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин
препарат назначать нежелательно; если применение все-таки необходимо, следует
ориентироваться на анти-Ха-активность.
7
Как правило, используется АЧТВ, в 1,5–2,5 раза превышающее контрольное значение.
Лучший метод определения терапевтического диапазона АЧТВ, соответствующего
уровню гепарина 0,3–0,7 МЕ/мл, — это хромогенное определение уровня фактора Xa.
Приложение 8
Синдром лизиса опухоли
При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций,
которые выводятся исключительно почками: продукты распада пурина → ксантин,
гипоксантин и мочевая кислота; калий; фосфат.
Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты
путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке
крови.
При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая
кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных
трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает
как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего
являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. Растворимость
ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой, но
щелочная среда напротив благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция.
Кроме того при рh>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно
перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов
клеточного распада.
Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение
уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов и/или креатинина, то
мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала
циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться
более чем на 24 часа.
72
Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого
диуреза - 100-250 мл/м2/ час. Если этого удается добиться, то метаболические
нарушения бывают редко.
Если адекватного диуреза несмотря на достаточный объём инфузии,
применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин)
добиться не удается, должны быть своевременно сделаны все необходимые
приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является
распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью
(лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или
кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических
состояний.
Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого
лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических
мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии
не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться
в течение нескольких ближайших часов.
Тяжелый синдром острого лизиса опухоли часто осложняется развитием
гипокоагуляционной фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС), требующего массивной заместительной терапии
свежезамороженной плазмой (не мене 1000 мл 2 раза в день), концентратами
тромбоцитов и нередко – проведения плазмафереза.
Профилактика синдрома лизиса опухоли
1. Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 600 мг/сутки) в течение 3 -
8 дней.
2. Инфузионная терапия:
• Объем = 3000-5000 мл/м2/сутки.
• 5% раствор глюкозы ↔ 0,9% раствор NaCl = 1 : 1.
• Удельная плотность мочи < 1010.
• Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи =
количество введенной жидкости − потери жидкости с дыханием.
• Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки.
• Интенсивность контроля за диурезом должна соответствовать ситуации и
возрасту пациента.
• при недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно
или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии даже умеренной -
альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин.
• Инициальная инфузия - без калия. Умеренная гипокалиемия - желательна.
73
• Защелачивание мочи: - NaHCO 3 40 - 80 ммоль/л добавить к постоянной
инфузии (или 100-200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией).
• Регулирование необходимого объёма NaHCO 3 соответственно pH мочи
• значение pH мочи=7,0 является идеальным! - сохраняется достаточная
растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность
образования фосфорнокальциевых конкрементов.
Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови -
Na+, K+, Cl−, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок,
альбумин.
Приложение 9
Коррекция водно-электролитных нарушений
Гиперурекимия • увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки.
• стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при
нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне =
7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови.
Однако постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя
в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина.
Гипекалиемия при К+>6 ммоль/л:
• подготовить пациента к гемодиализу и перевести в
соответствующий центр с возможностью проведения
гемодиализа;
• как неотложное мероприятие: глюкоза – 1г/кг + инсулин
0,3 Eд/кг, в качестве 30-минутной инфузии (это приводит
только к перераспределению K+ внутри клетки, а через 2
- 4 часа распределение K+ возвращается к исходному.
Следовательно, это только выигрыш во времени для
подготовки к гемодиализу).
• при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% - 0,5 - 1(-
2) мл/кг внутривенно медленно (опасность
брадикардии) + NaHCO 3 - 2 ммоль/кг внутривенно
медленно струйно.
при К>7 ммоль/л: срочно - гемодиализ! и если есть
техническая возможность - трансвенозный сердечный
регулятор ритма.
Гиперфосфатемия (P++ >1,5 µmol/l или 3 мг/100 мл)
• увеличить объем инфузии до 5000 мл/м2/сутки.
• pH мочи не должен быть более 7,0
• назначить aluminiumhydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для
связывания фосфатов пищи).
• при гипокальциемии - введение кальция показано только
при развитии симптомов гипокальцемии (из-за
выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция
74
10% - 0,5 - 1 (- 2) мл/кг внутривенно, медленно (монитор,
опасность брадикардии).
• если фосфат > 10 мг/100 мл (5 µмоль/л) или фосфат
кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ
Гипокальциемия Коррекция проводится только при появлении
клинических симптомов гипокальциемии:
• глюконат кальция 10% - 0,5 - 1 мл/кг внутривенно,
медленно (монитор, опасность брадикардии);
• контроль концентрации Mg++ При гипомагнезиемии:
коррекция магния - 0,2 - 0,8 мэкв/кг в сутки длительной
внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой
магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки).
Олиго-/анурия Отделение мочи менее 50 мл/м2 в час, несмотря на
введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную
терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час
«Обычное» определение < 5 мл/м2 в час к данной
ситуации не применимо. Диурез должен оцениваться только
вместе с объёмом реально вводимой жидкости.
Возможные причины:
• УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей; Инфильтрация
почек.
• лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат.
• моча: кристаллы уратов, кристаллы фосфата кальция.
• терапия: гемодиализ, самое позднее при подъёме K+> 6
mmol/L.
Показания к • K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L несмотря на
гемодиализу достаточную инфузионную терапию и диуретики;
• фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт CaxP> 6,0
ммоль/л
• отделение мочи менее 50 мл/м2 в час, несмотря на
введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную
терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час
• двусторонняя высокая или полная обструкция
мочевыводящих путей
75
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
ПРОТОКОЛЫ МЕДИЦИНСКИХ
ВМЕШАТЕЛЬСТВ ПО НОЗОЛОГИИ
«ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ
ЛИМФОМЫ»
ТАШКЕНТ – 2025
76
- Коды МКБ:
МКБ-10
Код Название
– Фолликулярная неходжкинская лимфома мелкоклеточная с
С82.0
расщепленными ядрами
– Фолликулярная неходжкинская лимфома смешанная мелкоклеточная
С82.1
с расщепленными ядрами и крупноклеточная
С83.0 – Диффузнная неходжкинская лимфома мелкоклеточная
С91.4 – Волосатоклеточный лейкоз
Скачать (ссылка с МКБ-10): https://mkb-10.com/index.php?pid=1456
МКБ-11
Код Название
2A82.0 — Хронический лимфолейкоз или малая лимфоцитарная лимфома
Этот код охватывает как хронический лимфолейкоз (при поражении
костного мозга и периферической крови), так и малую лимфоцитарную
лимфому (при отсутствии лейкемической картины).
2A85.0 — Узловая маргинальная зона лимфома
Редкая форма индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы,
характеризующаяся поражением лимфатических узлов без признаков
внеузлового или селезёночного заболевания.
2A85.2 — Первичная кожная маргинальная зона В-клеточная лимфома
Редкая, индолентная лимфома, проявляющаяся кожными поражениями,
преимущественно на туловище и конечностях.
Скачать (ссылка с МКБ-11): https://icd.who.int/browse/2025-01/mms/ru#944754984
1. Основная часть
Введение
Лимфому можно классифицировать как индолентную или агрессивную.
Индолентные лимфомы растут медленнее и могут проходить периоды, когда они
«спят» и не причиняют никакого вреда. Эти лимфомы часто не требуют
немедленного лечения. Агрессивные неходжкинские лимфомы - это наиболее
распространенный подтип НХЛ, который характеризуется быстрым темпом роста
опухоли в лимфатических узлах, селезенки, печени, с поражением костного мозга
и других органов.
Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место в мире по частоте и
составляет в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных
заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных
77
географических регионах, а также зависит от этнической и расовой
принадлежности больных. По данным различных источников, в западных странах
заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз
устанавливается у 14000 человек. В Азиатских странах частота ФЛ существенно
ниже (9-10%). Среди жителей Северо-Западного региона России доля заболевших
не превышает 11%. Медиана возраста больных составляет 60 лет, соотношение
мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.
Неходжкинские лимфомы по течению заболевания, прогнозу и 5-ти летней
выживаемости условно делятся на индолентные и агрессивные. К индолентным В-
клеточным лимфомам относятся: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых
лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз, фолликулярная лимфома (gradeI–II) и
лимфома из клеток маргинальной зоны (селезенки, нодальные, экстранодальные).
Опухоли характеризуются благоприятным прогнозом, однако, различаются
клинически и требуют различных терапевтических подходов.
Фолликулярная лимфома (С.82.0, С.82.1) -представляет собой группу
лимфоидных опухолей, субстратом которых являются В-лимфоидные клетки
центра фолликула (герментативного центра)- центроциты и центробласты,
имеющие тенденцию к фолликулярному росту. Наиболее характерным признаком
ФЛ является реанжировка t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2[2].
К ФЛ с индолентым течением относятся цитологические типыgradeI и II (до 15
центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400х)[3]. Фолликулярная лимфома,
gradeIII– является очень редким типом НХЛ и относится к лимфомам с
агрессивным течением, имеющей больше общих признаков с ДВККЛ, чем с
другими фолликулярными лимфомами (см. клинический протокол диагностики и
лечения агрессивных лимфом).
Лимфомы маргинальной зоны (С83.0) – группа индолетных В-клеточных
лимфом, включающая нодальную ЛМЗ, экстрандальные ЛМЗ (в т.ч.
MALTлимфомы), селезеночную ЛМЗ, имеющие общий неопухолевый аналог –
Влимфоциты из маргинальной зоны вторичных лимфоидных фолликулов[4].
Волосатоклеточный лейкоз(С.91.4) – индолентная В-клеточная лимфома,
которая характеризуется циркулирующими В-клеткам с виллезными выростами
цитоплазмы («волосатые» клетки), спленомегалией, как правило отсутствием
лимфоаденопатии, панцитопенией, моноцитопенией (при классической форме),
Взрелоклеточным иммунофенотипом с экспрессией СD11c, CD103 и наличием
мутации BRAF V600E (при классической форме)[5].
2. Методы, подходы и процедуры диагностики.
1) цель проведения процедуры или вмешательства:
• химиотерапия и/или лучевая терапия с целью достижения полной или
частичной регрессии опухолевого процесса и паллиативное лечение с целью
78
стабилизации роста опухоли и ликвидации тяжелой сопутствующей
симптоматики.
2) противопоказания к процедуре или вмешательству:
• тяжелое состояние больного ECOG III–IV;
• туберкулез в активной фазе;
• сопутствующая патология в стадии декомпенсации;
• острые неотложные состояния (инфаркт миокарда, инсульт);
• септические состояния;
• опухоли в стадии распада, сопряженные с риском кровотечения (для
лучевой терапии);
• психорганические заболевания (шизофрения, эпилепсия с выраженным
судорожным синдромом);
• общее тяжелое состояние пациента по шкале Крановского менее 60%;
• сопутствующая патология в стадии декомпенсации.
3) показания к процедуре или вмешательству;
• наличие индолентных В-клеточных лимфом любой распространенности с
обязательной морфологической верификацией диагноза после оперативного
лечения или биопсии;
• наличие вторичной (метастатической, или без первичного выявленного
очага), опухоли с морфологическим подтверждением диагноза после
оперативного лечения или открытой биопсии, или отсутствия
морфологического подтверждения метастаза, но наличия гистологической
верификации первичного очага неходжкинской лимфомы.
Химио и/или лучевая терапия проводится с целью:
• уничтожения опухолевых клеток;
• уменьшения размера образования, остановки его роста;
• предотвращения рецидива индолентных В-клеточных лимфом;
• Как основной метод лечения она показана при системных злокачественных
образованиях, в том числе и при индолентных В-клеточных лимфом, в
котором поражается весь организм. Специалисты тщательно подбирают
дозу препарата: если она окажется слишком маленькой, то шанс на
излечение снизится, а если высокой, возрастет риск побочных эффектов.
4) требования к специалисту, проводящему процедуру или вмешательство
[8]:
Персонал, работающий в отделениях онкологических, химиотерапевтических
и радиологических отделениях медицинских организаций, оказывающих
онкологическую помощь населению, должен иметь соответствующие знания и
квалификацию, подтвержденные необходимыми документами, и относится к
персоналу группы А, и иметь доступ к работе с источниками радиактивного и
ионизирующего излучения, а также сертификаты с не истекшим сроком действия о
прохождении курсов по радиационной безопасности.
79
- Специалист, имеющий сертификат по специальности «Онкология»,
«Химиотерапия», «Лучевая терапия» (радиационная онкология) со стажем работы
по специальности не менее 5 лет, повышение квалификации по вопросам
высокотехнологичных методик химио- и/или лучевой терапии не менее 216 часов
за последние 5 лет;
- Специалист с высшим образованием по физике и /или высшим техническим
образованием со стажем работы по специальности не менее 3 лет, имеющий опыт
работы с линейными ускорителями не менее 2 лет.
5) перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий в
подготовке к процедуре или вмешательству:
Перечень обязательных диагностических мероприятий в подготовке к
процедуре или вмешательству:
1. ОАК с лейкоформулой, подсчетом количества тромбоцитов;
2. Биохимический анализ крови (натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевина,
креатинин, мочевая кислота, общий белок, альбумин, общий билирубин,
прямой, билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфотаза);
3. Определение группы крови по системам АВО;
4. Определение резус-фактора;
5. Общий анализ мочи;
6. Коагулограмма (АЧТВ, ПВ, МНО, ПТИ, фибриноген);
7. Определение СКФ;
8. Определение маркеров вирусного гепатита В и С методом ИФА или ИХЛ
9. ВИЧ-инфекции (HIVAg/anti-HIV) методом ИФА
10.ПЦР на вирусные гепатиты В и С (качественно)
11.Комплекс серологических реакций на сифилис;
12.Гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, образование)*
13.Гистологическое исследование гребня подвздошной кости**
14.Иммуногистохимическое исследование биоптата (лимфоузла, образования,
трепанобиоптата)
15.ЭКГ;
16.ЭхоКГ.
17.УЗИ ОБП+почек
18.ПЭТ/КТ всего тела***
19. КТ с контрастированием****
Перечень дополнительных диагностических мероприятий в подготовке к
процедуре или вмешательству:
1. Вирус Эбштейна-Барр, герпес 1-2 типа, цитомегаловирус, токсоплазмоз
методом ПЦР
2. ПЦР на вирусные гепатиты В, С (количественно)
3. ПЦР на СOVID-19
4. Определение КЩС и газов крови;
80
5. Исследование спинномозговой жидкости: общий анализ ликвора+/-
вирусологическое, бактериологическое исследование
6. Прямая и непрямая пробы Кумбса;
7. Стандартное цитогенетическое исследование;
8. Исследование методом FISH и молекулярно-генетическое исследование;
9. Определение ферритина, фолаты, сывороточное железо, Витамин В12;
10.ProBNP
11.Прокальцитонин
12.Антитромбин III, Д-димер
13.Для женщин фертильного возраста- тест на беременность, определение ХГЧ
14.Миелограмма
15.ИФТ периферической крови
16.Антитела к Т-лимфотропному вирусу человека I/II-IgG
17.Стандартное –цитогенетическое исследование
18.Молекулярно-генетические исследования методом FISH, ПЦР
19.Рентгенография придаточных пазух носа;
20.Ортопантомограмма;
21.Компьютерная томография грудного сегмента
22.КТ головы, шеи, ОБП с контрастированием;
23.ФГДС;
24.Бронхоскопия;
25.Колоноскопия;
26.УЗДГ сосудов (вен и/или артерий);
27.Спирография.
28.МРТ-головного мозга
29.УЗИ плевральной полости, периферических лимфоузлов, ОМТ, мочевого
пузыря
30.Холтеровское – мониторирование ЭКГ
* В случае если не было проведено ранее.
** В дебюте заболевания (в случае если ранее не было проведено) и при
рестадировании (в случае изначального поражения костного мозга).
*** В дебюте заболевания и при рестадировании необходимо проведение.
**** В случае невозможности проведения ПЭТ/КТ.
6) Требования к проведению процедуры или вмешательства:
А) Квалифицированный персонал [8] (смотрите 4-раздел - требования к
специалисту, проводящему процедуру или вмешательство).
Рекомендуемые штатный нормативы кабинета/отдела химиотерапевти
(онколога)
N п/п Наименование должности Количество должностей
1. Врач-онколог (химиотерапевт, 1 на 200 тыс. взрослого населения
лучевой терапевт)
2. Медицинская сестра 1 на 1 врача-химиотерапевта
81
3. Медицинская сестра процедурной 1
4. Санитар 1 на кабинет химиотерапии и
онкологии;
1 на 2 койко-места (при оказании
кабинетом химиотерапии и/или
онкологии) медицинской помощи по
профилю "химиотерапия" и
"онкология" в условиях стационара
(дневного стационара)
5. Медицинская сестра палатная 1 на 2 койко-места (при оказании
(постовая) кабинетом химиотерапии (онкологии)
медицинской помощи по профилю
"химиотерапия" и "онкология" в
условиях стационара (дневного
стационара)
6. Младшая медицинская сестра по 1 на 2 койко-места (при оказании
уходу за больными кабинетом химиотерапии (онкологии)
медицинской помощи по профилю
"химиотерапия" и "онкология" в
условиях стационара (дневного
стационара)
Б) Требования к соблюдению мер безопасности [8]: Соблюдение всех
санитарных норм и правил химио- и радиационной безопасности согласно
нормативно – правовым актам Республики Узбекистан.
В) Требования к оснащению:
Стандарт оснащения кабинета/отдела химиотерапевта (онколога)
N Наименование оборудования Количество,
п/п шт.
1. Весы медицинские напольные (например, Весы медицинские 1
электронные ВМЭН-150-50/100-Д-А)
2. Микроскоп бинокулярный (например, Микроскопы и 1
запчасти)
3. Рабочее место врача-гематолога с персональным 1
компьютером (например, Стол письменный для врача)
4. Ростомер (например, Ростомер РМ-1) 1
5. Рабочее место медицинской сестры с персональным по числу
компьютером врачей
6. Дезар 1
7. Кушетка 1
8. Контейнер для транспортировки биоматериалов 1
9. Шкаф для лекарственных средств и 1
препаратов (например, Шкаф медицинский металлический
ШМ-02-МСК)
82
10. Мешок Амбу (например, Дыхательный аппарат Westmed 1
562048 (мешок типа Амбу))
11. Манипуляционный столик (например, Столик 1
манипуляционный СМ2-Л-М с одним ящиком и двумя
полками)
12. Малый операционный стол 1
13. Холодильник бытовой с морозильной камерой 1
14. Кушетка * 1
15. Перистальтический объемнометрический инфузионный насос* 1
16. Шприцевой инфузионный насос* 1
17. Вытяжной шкаф для разведения химиопрепаратов* 1
18. Контейнер для транспортировки биоматериалов* 1
19. Стойки для капельниц на колесах* 2
20. Кресла донорские* 2
21. Шкаф для лекарственных средств и 1
препаратов* (например, Шкаф медицинский металлический
ШМ-02-МСК)
22. Мешок Амбу* (например, Дыхательный аппарат Westmed 1
562048 (мешок типа Амбу))
23. Холодильник бытовой с морозильной камерой* 1
24. Холодильник фармацевтический на 2-14 градусов* 1
(например, Холодильник фармацевтический ХФ-250-2
ПОЗИС)
25. Центрифуга лабораторная (1,5-3 тыс. об/мин)* 1
26. Манипуляциоиный столик* (например, Столик 1
манипуляционный СМ2-Л-М с одним ящиком и двумя
полками)
27. Дезар* 1
* оснащение кабинета химиотерапевта (онколога) при оказании медицинской
помощи по профилю "химиотерапия" и/или "онкология" в условиях стационара
(дневного стационара).
Для проведения лучевой терапии:
- линейный ускоритель или гамма терапевтический аппарат;
- барабанный фантом (для проверок рабочих характеристик и калибровки
аппарата);
- фантом для калибровки единиц Хаунсфилда системы визуализации CBCT;
- терморегулируемая ванна/печь для термопластических масок;
- насос для ваккумных матрасов;
- встроенная, полностью интегрированная система дозиметрического
планирования;
- стандартный набор дозиметрического оборудования;
- КТ с функцией виртуальной симуляции и апертурой не меньше 80см со
специально приспособленной плоской декой на стол;
83
- МРТ аппарат с функцией виртуальной симуляции и апертурой не меньше 80
см со специально приспособленной декой на стол.
- подголовник;
- вакуумный матрац;
- капы, загубники;
- индексная рамка;
- подставки под колено;
- пластины термопластические (маски)
7) требования к подготовке пациента:
На основании подготовленных пациентом томографических снимков и
направления, а также в результате осмотра пациента, определяется очаг
заболевания и общее состояние организма, а также рассматривается
целесообразность проведения химио и/или лучевой терапии.
В день первого визита химиотерапевтом и/или радиационным онкологом
проводится медицинский осмотр и назначаются необходимые обследования.
Врач доступно разъясняет пациенту особенности его заболевания и метод
лечения, подробно опрашивает пациента о симптомах и принимает решение на
основании всей имеющейся информации.
В зависимости от состояния заболевания проведение химио и/или лучевой
терапии может быть признано нецелесообразным.
Назначение курса химио и/или лучевой терапии решается химиотервпевтом
и/или радиационным онкологом, МДГ и с письменного согласия пациента.
Режим лечения определяется в соответствии с клиническими рекомендациями
и научно – исследовательскими протоколами. Терапевтические дозы подбираются
в зависимости от гистологического типа, локализации, стадии, распространения
опухоли.
Решение о проведении химио- и/или лучевой терапии принимается после
комплексного обследования пациента, точно поставленного диагноза. Перед
процедурой больному проводят премедикацию — вводят ряд препаратов, чтобы
помочь организму лучше перенести предстоящее лечение:
- гепатопротекторы;
- противорвотные средства;
- иммуномодуляторы;
- пробиотики и др.
Перед каждым курсом химио- и/или лучевой терапии пациент сдает ряд
анализов крови и мочи, при необходимости проходит УЗИ некоторых органов, ЭКГ
и ряд других исследований в зависимости от конкретного случая.
8) индикаторы эффективности процедуры или вмешательства.
Всем пациентам с индолентными В-клеточными лимфомами, после 2 и 4
циклов ХТ, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения
всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии
со стандартными критериями ответа на лечение лимфом для определения
дальнейшей тактики ведения пациента [3,4].
84
Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования
проводится ПЭТ/КТ, эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (см.
приложение 5).
В группе пациентов которым ПЭТ/КТ не проведено оценка проводится
согласно общепринятым критериям оценки эффективности для ЛПЗ:
Таблица 3.
1. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе
выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов
диагностики, а также клинических симптомов, если они имели
место до начала лечения.
2. Размеры лимфатических узлов:
a) ≤ 1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения
размеры лимфатических узлов были больше 1,5см;
b) ≤ 1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения
Полная
размеры лимфатических узлов были 1,5 –1,1см;
ремиссия
3. Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не
(ПР):
пальпируются, по данным лучевых методов объемные
образования в них не выявляются;
4. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если
результат морфологического исследования костного мозга
неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно
определяться иммуногистохимически.
ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект
сохраняется не менее 2 недель или констатируется дальнейшее
улучшение.
1. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи
лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных
Неуверенная объемных образований в месте массивного опухолевого
полная поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения
ремиссия опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух
(ПРн): наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны
увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.
2. По другим показателям – соответствие критериям полной
ремиссии.
1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов
(лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее
чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3см по
Частичная наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны
ремиссия уменьшиться не менее чем на 50% по наибольшему диаметру. При
(ЧР): наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна
оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в
двух перпендикулярных направлениях. При наличии
медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения,
они обязательно должны учитываться при измерении.
85
2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков
увеличение какого-либо из ранее диагностированных очагов
поражения.
3. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного
мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении
поражения костного мозга в процессе и/или после завершения
лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых
клеток. Больные с исходным поражением костного мозга, у
которых после завершения лечения клинически диагностируется
ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или
костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.
Стабилизац Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР,
ия (Ст) ни критериям прогрессирования.
1. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или
Рецидив
объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5
(после ПР)
см в наибольшем измерении в процессе или после завершения
или
лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов
прогрессиро
поражения.
вание (после
2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более
ЧР или Ст)
чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1
см в наибольшем измерении – увеличение до 1,5 см и более.
86
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
ПРОТОКОЛЫ ПРОФИЛАКТИКИ И
РЕАБИЛИТАЦИИ ПО НОЗОЛОГИИ
«ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ
ЛИМФОМЫ»
ТАШКЕНТ – 2025
87
- Коды МКБ:
МКБ-10
Код Название
– Фолликулярная неходжкинская лимфома мелкоклеточная с
С82.0
расщепленными ядрами
– Фолликулярная неходжкинская лимфома смешанная мелкоклеточная
С82.1
с расщепленными ядрами и крупноклеточная
С83.0 – Диффузнная неходжкинская лимфома мелкоклеточная
С91.4 – Волосатоклеточный лейкоз
Скачать (ссылка с МКБ-10): https://mkb-10.com/index.php?pid=1456
МКБ-11
Код Название
2A82.0 — Хронический лимфолейкоз или малая лимфоцитарная лимфома
Этот код охватывает как хронический лимфолейкоз (при поражении
костного мозга и периферической крови), так и малую лимфоцитарную
лимфому (при отсутствии лейкемической картины).
2A85.0 — Узловая маргинальная зона лимфома
Редкая форма индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы,
характеризующаяся поражением лимфатических узлов без признаков
внеузлового или селезёночного заболевания.
2A85.2 — Первичная кожная маргинальная зона В-клеточная лимфома
Редкая, индолентная лимфома, проявляющаяся кожными поражениями,
преимущественно на туловище и конечностях.
Скачать (ссылка с МКБ-11): https://icd.who.int/browse/2025-01/mms/ru#944754984
1. Основная часть
- Введение
Лимфому можно классифицировать как индолентную или агрессивную.
Индолентные лимфомы растут медленнее и могут проходить периоды, когда они
«спят» и не причиняют никакого вреда. Эти лимфомы часто не требуют
немедленного лечения. Агрессивные неходжкинские лимфомы - это наиболее
распространенный подтип НХЛ, который характеризуется быстрым темпом роста
опухоли в лимфатических узлах, селезенки, печени, с поражением костного мозга
и других органов.
Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место в мире по частоте и
составляет в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных
заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных
88
географических регионах, а также зависит от этнической и расовой
принадлежности больных. По данным различных источников, в западных странах
заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз
устанавливается у 14000 человек. В Азиатских странах частота ФЛ существенно
ниже (9-10%). Среди жителей Северо-Западного региона России доля заболевших
не превышает 11%. Медиана возраста больных составляет 60 лет, соотношение
мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.
- Определение – профилактики или реабилитации.
Профилакти́ческая медици́на (ссылка на источник:
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B8%D0%BB%D0%B0%D0%BA%
D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D0%BC%D0%B5%D0%B4%
D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%B0) (профилактоло́гия, греч. Πρόφύλακτικός —
«предохранительный»[1] и λόγος — «учение, наука») — наука и практика в
медицине, комплекс мероприятий, направленных на предупреждение
возникновения заболеваний и травм, недопущение и устранение факторов риска их
развития[2][3].
Собственно профилактика подразделяется на[4]:
• индивидуальную и общественную (социальную);
• первичную, вторичную и третичную.
В рамках профилактики также существуют специфическая профилактика
инфекционных заболеваний и психопрофилактика[4].
Профилактика — основное направление медицины[2][5] и включает в себя
мероприятия государственного, социально-экономического, гигиенического и
лечебно-медицинского характера с целью обеспечить высокое состояние здоровья
и предупредить возникновение болезней. Подразумевает под собой не только
проведение медицинских манипуляций, но и мероприятия законодательного,
организационного, экологического[6], архитектурно-планировочного, санитарно-
технического, просветительского по медицинским вопросам населения
характера[7]. Основывается на научном статистическом причинно-следственном
анализе связи факторов и рисков с заболеваниями[8][9].
Профилактические мероприятия — важнейшая составляющая
системы здравоохранения, направленная на формирование у населения медико-
социальной активности и мотивации на здоровый образ жизни.
Используемые профилактические мероприятия стремятся продлить
полноценную здоровую жизнь человека, с помощью определения изменений в
организме отдельно взятого человека, которые могут привести в дальнейшем к
заболеваниям и принять адресные меры, направленные на предотвращение
болезней. Подобный индивидуализированный подход к профилактике заболеваний
рассматривается превентивной медициной[10][11].
Медицинская реабилитация (ссылка на источник:
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D1%81%
D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D1%80%D0%B5%D0%B0%D0%B1%D0%B8%D0%BB%D0%B8%D1%82%
89
D0%B0%D1%86%D0%B8%D1%8F) (от лат. rehabilitatio, восстановление[1]) — комплекс
медицинских, педагогических, психологических и иных видов мероприятий,
направленных на максимально возможное восстановление или компенсацию
нарушенных или полностью утраченных, в результате болезни или травмы,
нормальных психических и физиологических функций (потребностей)
человеческого организма, его трудоспособности. Примеры потребностей:
быть здоровым, двигательная активность, свобода передвижения,
самостоятельность действий, общение с людьми, получение необходимой
информации, самореализация через трудовую и иные виды деятельности[2][3][4].
В отличие от лечения, реабилитация проводится во время отсутствия острой
фазы патологического процесса в организме[5].
Медицинская реабилитация тесно связана с другими видами
реабилитации — физической, психологической, трудовой, социальной,
экономической.
2.1. Виды профилактики или реабилитации.
В зависимости от состояния здоровья, наличия факторов риска заболевания или
выраженной патологии можно рассмотреть 3 вида профилактики.
1. Первичная профилактика — система мер предупреждения возникновения и
воздействия факторов риска развития заболеваний (дезинсекция, вакцинация,
рациональный режим труда и отдыха, рациональное качественное питание,
физическая активность, охрана окружающей среды). Ряд мероприятий
первичной профилактики может осуществляться в масштабах государства.
Предотвращение болезней и создание хорошего самочувствия продлевает
продолжительность нашей жизни[17]. Мероприятия по укреплению здоровья не
нацелены на конкретное заболевание или состояние, а способствуют
укреплению здоровья. С другой стороны, особая защита нацелена на тип или
группу заболеваний и дополняет цели укрепления здоровья[17]. Основные
принципы первичной профилактики: 1) непрерывность профилактических
мероприятий (на протяжении всей жизни, начиная ещё в антенатальном
периоде); 2) дифференцированный характер профилактических мероприятий;
3) массовость профилактики; 4) научность профилактики; 5) комплексность
профилактических мер (участие в профилактике лечебных учреждений,
органов власти, общественных организаций, населения)[16].
2. Вторичная профилактика — комплекс мероприятий, направленных на
устранение выраженных факторов риска, которые при определенных условиях
(стресс, ослабление иммунитета, чрезмерные нагрузки на любые другие
функциональные системы организма) могут привести к возникновению,
обострению и рецидиву заболевания. Наиболее эффективным методом
вторичной профилактики является диспансеризация как комплексный метод
раннего выявления заболеваний, динамического наблюдения, направленного
лечения, рационального последовательного оздоровления.
3. Некоторые специалисты-профилактологи предлагают термин «третичная
профилактика» как комплекс мероприятий по реабилитации больных,
90
утративших возможность полноценной жизнедеятельности. Третичная
профилактика имеет целью социальную (формирование уверенности в
собственной социальной пригодности), трудовую (возможность
восстановления трудовых навыков), психологическую (восстановление
поведенческой активности) и медицинскую (восстановление функций органов
и систем организма) реабилитацию[15].
4. 2.2. Принципы проведения общественных профилактических
мероприятий и индивидуальной профилактики:
1. Реабилитация
- Всем пациентам с индолентным В-клеточным лимфомам на всех этапах
терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения
рекомендуется комплексная реабилитация, а также, при необходимости,
поддерживающая терапия [119, 120].
- Специальных методов реабилитации при индолентным В-клеточным
лимфомам не существует. Реабилитация пациентов с индолентным В-клеточным
лимфомам должна носить комплексный характер, охватывая не только
медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к
нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи,
обязательного участия социальных работников и психологов. Программы
реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных
осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и
психологических проблем.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
доказательств – 5)
Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения
проводится в рамках соответствующих нозологий.
2. Профилактика
Методов профилактики индолентных В-клеточных лимфом в настоящее время
не существует, поскольку неизвестны этиологические факторы, ведущие к
развитию заболевания.
- Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу индолентных В-
клеточных лимфом с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у
врача-онколога или врача-гематолога с соблюдением следующей частоты
обследований пациента - в течение первого года после завершения терапии каждые
3 месяца, 2-го года - каждые 6 месяцев, в дальнейшем - ежегодно, после 5 лет -
каждые 2 года [ 11, 17, 18].
- Диспансерное наблюдение должно включать тщательный сбор жалоб,
клинический осмотр пациента, рентгенологический контроль органов грудной
91
клетки (КТ или рентгенография), УЗИ брюшной полости и периферических
лимфатических коллекторов. Для пациентов, получавших антрациклины и
блеомицин в сочетании с облучением средостения - исследование функции сердца
(ЭКТ и ЭхоКГ) и легких (спирография).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
доказательств – 5)
- Детям и подросткам, завершившим лечение по поводу индолентных В-
клеточных лимфом с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у
врача-онколога или врача-гематолога по графику [121].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
доказательств 5). Комментарий:
График диспансерного наблюдения детей после завершения терапии по поводу
индолентных В-клеточных лимфом
Обследовани 1-ый 2-ой 3-ий 4-ый 5-ый 6-ой
е год год год год год год
Клинический 4- 4- 4x 2x 2x Индивидуальн
осмотр 8x 8x о
ОАК 4x 4x 2x 2x 2x
ФВД 1 Индивидуально
x
УЗИ 4x 4x 2x 2x 2x
КТ, МРТ 2x 2- 1x 1x 1x
1x
Гормоны 1x 1x 1x 1x 1x
щитовидной
железы
ЭКГ, ЭХО- 1x 1x
КГ
2.3. Методы и процедуры профилактики:
1) Цель профилактики:
предупреждение возникновения индолентных В-клеточных лимфом,
недопущение и устранение факторов риска их развития, раннее выявление и
предупреждение осложнений заболевания после лечения.
2) Первичная профилактика:
Специфической профилактики индолентных В-клеточных лимфом не
разработано. Уменьшить риск развития этой патологии поможет соблюдение
следующих рекомендаций:
• Отказ от контактов с канцерогенными веществами.
• Своевременное лечение инфекционных заболеваний.
• Вакцинация, меры по укреплению иммунитета.
• Отказ от вредных привычек, ведение здорового образа жизни.
92
• Прохождение профилактических осмотров.
• Посещение онколога при появлении сомнительных симптомов, особенно для
пациентов из группы риска.
• скрининговые обследования при обнаружении факторов риска.
Они предназначены для всех, проводится индивидуально, везде и всегда
(особенно при ремиссии заболевания после получения радикального лечения и
при наличиях факторов риска).
3) Скрининг - если существуют методы скрининга в данной нозологии,
- Больным завершившим лечение по поводу индолентных В-клеточных
лимфом с достижением ПР, рекомендуется скрининг поздних эффектов терапии,
скрининг органных осложнений проведенного лечения и скрининг по
кардиотоксическим эффектам [121].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности
доказательств 5).
Скрининг поздних эффектов противолимфомной терапии
1 год от окончания - осмотр (рост/вес, объем яичек, признаки
терапии (каждые 3 полового созревания)
мес.) - ежемесячное самообследование молочных
желез
- общий анализ крови + СОЭ
- Рентгенография органов грудной
клетки/КТ шеи/грудной
клетки для I - II + КТ живота/таза для III - IV
стадий
- ЭКГ/эхоКГ/Холтер, LH, FSH, эстрогены
/тестостерон, гормоны щит. железы
2 год от окончания - осмотр, анализы и КТ каждые 6 мес.
терапии - ежегодно - маммолог, оценка функции
сердца, легких, щитовидной железы и
гормонального статуса
3 год от окончания - осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес.
терапии - маммолог, оценка функции сердца,
легких, щитовидной железы и
гормонального статуса
4 год от окончания - осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес.
терапии - маммолог, оценка функции сердца,
легких, щитовидной железы и
гормонального статуса
5 год от окончания Переход под наблюдение в катамнестическую
терапии службу
Скрининг по кардиотоксическим эффектам
Функция сердца
Возраст Облучение Доза ЭхоКГ
93
средостения антрациклинов
< 1 года + любая раз в год
- < 200 мг/м2 каждые 2 года
> 200 мг/м2 раз в год
1 - 4 лет + любая раз в год
- < 100 мг/м2 каждые 5 лет
100 - 300 мг/м2 каждые 2 года
> 300 мг/м2 раз в год
> 5 лет + < 300 мг/м2 каждые 2 года
> 300 мг/м2 раз в год
- < 200 мг/м2 каждые 5 лет
200 - 300 мг/м2 каждые 2 года
> 300 мг/м2 раз в год
Больные, которые получают химиотерапию, между ее циклами нуждаются в
приеме поддерживающего общеукрепляющего лечения, сбалансированном
питании и положительных эмоциях, возможно, в проведении сеансов
психотерапии.
Пациенты, получавшие лечение лимфомы, независимо от его результата
нуждаются в диспансерном наблюдении у онкогематолога. Лица, достигшие
ремиссии болезни, посещают врача сначала каждые три месяца, затем дважды в год
– проходят осмотр и дополнительные методы обследования, позволяющие оценить
качество ремиссии. Отсутствие рецидивов болезни в течение 5 лет – показатель
того, что человек выздоровел и может быть снят с наблюдения.
4) Вторичная профилактика - вторичные профилактические мероприятия при
данной нозологии включают профилактические осмотры, скрининг, обследование
с целью раннего выявления заболевания.
5) Третичная профилактика или реабилитация индолентных В-клеточных
лимфом:
Меры реабилитации пациентов после лечения зависят от длительности курса и
выбранных способов терапии рака. В обязательном порядке необходимо:
• Посещать онколога для регулярных обследований.
• Принимать рекомендованные препараты для снижения риска рецидива и
повышения иммунитета.
• Полноценно питаться.
• Исключить вредные привычки и воздействие неблагоприятных внешних
факторов.
• Выполнять рекомендации лечащего врача с учетом состояния своего здоровья.
2.4. Методы и процедуры реабилитации:
94
цель реабилитации индолентных В-клеточных лимфом:
− полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсация
утраченных функций пораженного органа или системы;
− поддержание функций организма в процессе завершения остро развившегося
патологического процесса;
− предупреждение, ранняя диагностика и коррекция возможных нарушений
функций поврежденных органов или систем организма;
− предупреждение и снижение степени возможной инвалидности;
− улучшение качества жизни;
− сохранение работоспособности пациента;
− социальная интеграция пациента в общество.
3. Показания к проведению 3-х видов профилактики и к
реабилитации (конкретизируются соответственно профилю).
Первичная профилактика индолентных В-клеточных лимфом приводит к
уменьшению вероятности заболеть с индолентными В-клеточными лимфомами
путем предотвращения факторов риска, излечения от хронических инфекционных
заболеваний и осложнений.
Вторичная профилактика приводить к раннему выявлению индолентных В-
клеточных лимфом в безсимптомных и предклинических стадиях, при которых
вероятность полного излечения от индолентных В-клеточных лимфом высока.
Третичная – реабилитационная профилактическая терапия проводится всем
больным индолентных В-клеточных лимфом, которые получают и/или завершили
цитостатическую терапию независимо от возраста, стадии гистологического вида.
Для оценки эффективности и решения о необходимости коррекции режима
профилактики рекомендовано контролировать клинически и лабораторно
проводимую профилактическую терапию. При клиническом контроле, решение о
недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии
принимается в случаях отклонения от нормы клинических результатов анализов
и ухудшения (не улучшения) соматического состояния больного во время и после
специфической цитостатической терапии.
3.1. Критерии для определения проведения видов профилактики (согласно
международным стандартам, данным основанных доказательной медицины).
− Первичная профилактика рекомендуется всем слоям населения, особенно
молодым людям, с целью предотвращения развития индолентных В-
клеточных лимфом [1, 3]. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень
достоверности доказательств – 4);
− Всем пациентам с индолентными В-клеточными лимфомами и/или с тяжелым
клиническими видами заболевания рекомендовано проведение профилактики
95
осложнений специфической терапии с целью предотвращения развития
инвалидизации и летальности пациентов [4, 11]. Уровень убедительности
рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4);
− Пациентам после завершения специфической цитостатической терапии всем
больным рекомендовано проведение третичной – реабилитационной
профилактики [20, 27]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень
достоверности доказательств – 4).
3.2. Критерии для определения этапа и объема реабилитационных процедур
(международные шкалы согласно Международной классификации
функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья).
Реабилитационные процедуры проводится:
1 год от окончания терапии (каждые 3 мес.):
− осмотр (рост/вес, объем яичек, признаки полового созревания)
− ежемесячное самообследование молочных желез
− общий анализ крови + СОЭ
− Рентгенография органов грудной клетки/КТ шеи/грудной клетки для I - II
+ КТ живота/таза для III-IV стадий
− ЭКГ/эхоКГ/Холтер,LH, FSH, эстрогены/тестостерон, гормоны щит. железы.
2 год от окончания терапии:
− осмотр, анализы и КТ каждые 6 мес.
− ежегодно - маммолог, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы
и гормонального статуса.
3 год от окончания терапии:
− осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес.
− маммолог, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и
гормонального статуса.
4 год от окончания терапии:
− осмотр, анализы и КТ каждые 12 мес.
− маммолог, оценка функции сердца, легких, щитовидной железы и
гормонального статуса.
4 год от окончания терапии:
− Переход под наблюдение в катамнестическую службу
4. Этапы и объемы реабилитации:
Пациенты с индолентными В-клеточными лимфомами должны наблюдаться
группой специалистов различного профиля, включающей врача-гематолога,
врача-педиатра, врача-онколога, медицинского психолога, имеющих опыт работы
с больными индолентными В-клеточными лимфомами [1,24]. Осмотр пациентов
врачом-гематологом, врачом-онкологом должен проводиться не менее 2-х раз в
96
год; остальными специалистами - по необходимости. Целесообразно проведение
диспансеризации пациентов 1 раз в год в специализированном центре онкологии
располагающий достаточной клинико-лабораторной базой [1,6].
Диспансерное наблюдение за пациентами с индолентными В-клеточными
лимфомами включает: Динамический мониторинг состояния пациента с оценкой
наличия признаков рецидива или метастазирования заболевания, наличия
нежелательных явлений при проведении общеукрепляющей терапии после
завершенных циклов цитостатической терапии, соблюдать за индивидуальной
непереносимостью препарата, вирусная контаминация, изменения
психологического или социального статуса пациента, оценка состояния других
важных систем.
Лечение осложнений химиолучевой терапии: коррекция показателей крови,
гигиена полости рта, лечения осложнений со стороны ЖКТ, ЛОР-органов,
патологии сердечно-сосудистой системы и др. и направление к профильным
специалистам. Всех пациентов с индолентными В-клеточными лимфомами
рекомендовано регистрировать и наблюдать в специализированном центре
онкологии либо гематологии [1,3]. Уровень убедительности рекомендаций C
(уровень достоверности доказательств – 5).
5. Диагностические мероприятия с указанием уровня медицинской
профилактики или реабилитации:
1) Основные диагностические мероприятия с указанием уровня
доказательности:
− ОАК с лейкоформулой, подсчетом количества тромбоцитов;
− Биохимический анализ крови (натрий, калий, кальций, глюкоза, мочевина,
креатинин, мочевая кислота, общий белок, альбумин, общий билирубин,
прямой, билирубин, ЛДГ, АСТ, АЛТ, СРБ, щелочная фосфотаза);
− УЗИ ОБП+почек, ОМТ, мочевого пузыря, периферических лимфоузлов;
− Рентген исследование грудной клетки;
− МСКТ грудной клетки или ПЭТ/КТ всего тела;
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5)
2) Дополнительные диагностические мероприятия с указанием уровня
доказательности:
− ПЦР на вирусные гепатиты В, С (количественно)
− Определение КЩС и газов крови;
− Исследование спинномозговой жидкости: общий анализ ликвора+/-
вирусологическое, бактериологическое исследование
− Для женщин фертильного возраста- тест на беременность, определение ХГЧ
− Антитела к Т-лимфотропному вирусу человека I/II-IgG
− Стандартное –цитогенетическое исследование
− Молекулярно-генетические исследования методом FISH, ПЦР
− КТ головы, шеи, брющной полости, ОБП с контрастированием;
− ФГДС;
97
− Бронхоскопия;
− Колоноскопия;
− УЗДГ сосудов (вен и/или артерий);
− Спирография.
− МРТ-головного мозга
− УЗИ плевральной полости;
− Холтеровское – мониторирование ЭКГ
− КТ с контрастированием
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5)
6. Тактика медицинской профилактики или реабилитации с
указанием уровня:
1) основные профилактические или реабилитационные мероприятия с
указанием уровня доказательности:
Полный ответ должен быть подтвержден по ПЭТ/КТ через 3 мес от
завершения инициальной терапии [6] Уровень убедительности рекомендаций С
(уровень достоверности доказательств – 5).
Взрослым пациентам, завершившим лечение по поводу индолентных В-
клеточных лимфом с достижением ПР, рекомендуется диспансерное наблюдение у
врача-онколога или врача-гематолога в течение 1-го года после завершения
терапии каждые 3 мес, 2-го года – каждые 6 мес, в дальнейшем – ежегодно [3]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5).
ОАК, Биохимический анализ крови необходимо проводить каждые 3 месяца в
течение 1-го года жизни, затем каждые 6 месяцев в течении 2-го года и в
дальнейшем – один раз в год Уровень убедительности рекомендаций С (уровень
достоверности доказательств – 5).
В случае применения лучевой терапии (ЛТ) на область шеи, рекомендован
контроль ТТГ как минимум ежегодно [6] Уровень убедительности рекомендаций
С (уровень достоверности доказательств – 5).
КТ шеи, ОГК, ОБП, таза с контрастированием каждые 6-мес в первые 2 года
от завершения терапии, либо по клиническим показаниям. ПЭТ/КТ проводиться в
случае если последний ПЭТ/КТ был 4-5б Deauville для подтверждения полного
ответа/ в случае подозрения на прогрессию/рецидив заболевания [6] Уровень
убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
2) дополнительные профилактические и реабилитационные мероприятия с
указанием уровня доказательности:
Дополнительным профилактическим мерам входит приём рекомендованных
препаратов для снижения риска рецидива и повышения иммунитета, полноценное
питание, исключение вредных привычек и воздействия неблагоприятных внешних
факторов, выполнять рекомендации лечащего врача с учетом состояния своего
98
здоровья. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности
доказательств – 5).
7. Индикаторы эффективности профилактических и
реабилитационных мероприятий:
Профилактическая терапия и реабилитация должна контролироваться
клинически, лабораторно и инструментальными обследованиями во время
посещения на динамический контроль. Индикаторы эффективности
профилактических и реабилитационных мероприятий при индолентных В-
клеточных лимфомах следующие:
− отсутствия рецидива заболевания;
− отсутствия метастазирования заболевания;
− отсутствия поздних осложнений цитостатической и лучевой терапии;
− полноценное возвращения на исходное положение психического состояния
больного и близких родственников пациента;
− отказ пациента от вредных привычек, соблюдение образа здоровой жизни,
здорового питания;
− своевременное обращение на динамический контроль пациента;
− своевременное лечение состояний/заболеваний являющиеся фоновым
заболеваниям или фактором риска индолентных В-клеточных лимфом.
99
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
ПРОТОКОЛЫ ПАЛЛИАТИВНОГО
ЛЕЧЕНИЯ ПО НОЗОЛОГИИ
«ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ
ЛИМФОМЫ»
ТАШКЕНТ – 2025
100
- Коды МКБ:
МКБ-10
Код Название
– Фолликулярная неходжкинская лимфома мелкоклеточная с
С82.0
расщепленными ядрами
– Фолликулярная неходжкинская лимфома смешанная мелкоклеточная
С82.1
с расщепленными ядрами и крупноклеточная
С83.0 – Диффузнная неходжкинская лимфома мелкоклеточная
С91.4 – Волосатоклеточный лейкоз
Скачать (ссылка с МКБ-10): https://mkb-10.com/index.php?pid=1456
МКБ-11
Код Название
2A82.0 — Хронический лимфолейкоз или малая лимфоцитарная лимфома
Этот код охватывает как хронический лимфолейкоз (при поражении
костного мозга и периферической крови), так и малую лимфоцитарную
лимфому (при отсутствии лейкемической картины).
2A85.0 — Узловая маргинальная зона лимфома
Редкая форма индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомы,
характеризующаяся поражением лимфатических узлов без признаков
внеузлового или селезёночного заболевания.
2A85.2 — Первичная кожная маргинальная зона В-клеточная лимфома
Редкая, индолентная лимфома, проявляющаяся кожными поражениями,
преимущественно на туловище и конечностях.
Скачать (ссылка с МКБ-11): https://icd.who.int/browse/2025-01/mms/ru#944754984
1. Основная часть
1) Введение
Лимфому можно классифицировать как индолентную или агрессивную.
Индолентные лимфомы растут медленнее и могут проходить периоды, когда они
«спят» и не причиняют никакого вреда. Эти лимфомы часто не требуют
немедленного лечения. Агрессивные неходжкинские лимфомы - это наиболее
распространенный подтип НХЛ, который характеризуется быстрым темпом роста
опухоли в лимфатических узлах, селезенки, печени, с поражением костного мозга
и других органов.
Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место в мире по частоте и
составляет в среднем 20% от всех злокачественных лимфопролиферативных
заболеваний взрослых. Этот показатель значительно варьирует в различных
101
географических регионах, а также зависит от этнической и расовой
принадлежности больных. По данным различных источников, в западных странах
заболеваемость ФЛ равна 5-7 на 100 000 населения. В США ежегодно этот диагноз
устанавливается у 14000 человек. В Азиатских странах частота ФЛ существенно
ниже (9-10%). Среди жителей Северо-Западного региона России доля заболевших
не превышает 11%. Медиана возраста больных составляет 60 лет, соотношение
мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.
2) Определение синдрома резвившийся в процессе течения данной
нозологии:
Неходжкинские лимфомы по течению заболевания, прогнозу и 5-ти летней
выживаемости условно делятся на индолентные и агрессивные. К индолентным В-
клеточным лимфомам относятся: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых
лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз, фолликулярная лимфома (gradeI–II) и
лимфома из клеток маргинальной зоны (селезенки, нодальные, экстранодальные).
Опухоли характеризуются благоприятным прогнозом, однако, различаются
клинически и требуют различных терапевтических подходов.
Фолликулярная лимфома (С.82.0, С.82.1) -представляет собой группу
лимфоидных опухолей, субстратом которых являются В-лимфоидные клетки
центра фолликула (герментативного центра)- центроциты и центробласты,
имеющие тенденцию к фолликулярному росту. Наиболее характерным признаком
ФЛ является реанжировка t(14;18)(q32;q21) IGH/BCL2[2].
К ФЛ с индолентым течением относятся цитологические типыgradeI и II (до 15
центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400х)[3]. Фолликулярная лимфома,
gradeIII– является очень редким типом НХЛ и относится к лимфомам с
агрессивным течением, имеющей больше общих признаков с ДВККЛ, чем с
другими фолликулярными лимфомами (см. клинический протокол диагностики и
лечения агрессивных лимфом).
Лимфомы маргинальной зоны (С83.0) – группа индолетных В-клеточных
лимфом, включающая нодальную ЛМЗ, экстрандальные ЛМЗ (в т.ч.
MALTлимфомы), селезеночную ЛМЗ, имеющие общий неопухолевый аналог –
Влимфоциты из маргинальной зоны вторичных лимфоидных фолликулов[4].
Волосатоклеточный лейкоз(С.91.4) – индолентная В-клеточная лимфома,
которая характеризуется циркулирующими В-клеткам с виллезными выростами
цитоплазмы («волосатые» клетки), спленомегалией, как правило отсутствием
лимфоаденопатии, панцитопенией, моноцитопенией (при классической форме),
Взрелоклеточным иммунофенотипом с экспрессией СD11c, CD103 и наличием
мутации BRAF V600E (при классической форме)[5].
3) Клиническая классификация
102
Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ
2008 г. цитологические типы gradeI и II (до 15 центробластов в поле зрения
микроскопа ув. 400х) необходимо объединять. Реже (20%) встречается III
цитологический тип, который в свою очередь подразделяется на IIIА (с
присутствием центроцитов) и IIIВ (массивные поля из центробластов с наличием
фолликулоподобных/нодулярных структур, сформированных среднего размера и
крупными клетками с округлоовальными и многодольчатыми ядрами с
морфологией центробластов.
Стадирование ФЛ проводится согласно рекомендациям AnnArbor (смотреть
Приложение 4, настоящего КП). Индивидуальный риск долгосрочной
выживаемости больных определяется при помощи одного из двух вариантов
Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (Follicular
Lymphoma International Prognostic Index – FLIPI и FLIPI-2) [6]. Совместно с
определением патоморфологического варианта ДВККЛ, у каждого пациента с
ДВККЛ должна быть определена стадия заболевания согласно классификации Ann
Arbor [10], а также группа риска согласно одной из прогностических моделей для
ДВККЛ [11-13]
Гистологические характеристики подтипов фолликулярной лимфомы
Grade Характеристика
Grade 1 0-5 центробластов в поле зрения при большом увеличении
Grade 2 6-15 центробластов в поле зрения при большом увеличении
Grade 3 > 15 центробластов в поле зрения при большом увеличении
• 3a Имеются резидуальные центроциты
• 3b Без центроцитов
Международные прогностические индексы фолликулярной лимфомы
FLIPI и FLIPI-2.
Параметры Факторы риска FLIPI Факторы риска FLIPI-2
Зоны поражения* > 4 зон** Максимальный размер > 6 см
Возраст > 60 лет > 60 лет
Биохимические
Повышение ЛДГ Повышение β-2 микроглобулина
маркеры
Стадия III-IV Поражение костного мозга
Гемоглобин < 12 г\дл < 12 г\дл
*учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения
**зоны определяются согласно шаблону FLIPI
К группе низкого риска относятся пациенты с 0-1 фактором, промежуточного
риска – 2 факторами, высокого риска – 3-5 факторами.
103
FLIPI и общая выживаемость
Факторы 5-летняя общая 10-летняя общая
Группы риска риска, выживаемость, выживаемость,
количество % %
Low(низкий) 0-1 91 71
Intermediate
2 78 51
(промежуточный)
High(высокий) ≥
Лимфома из клеток маргинальной зоны
Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой индолентную В-
клеточную неходжкинскую лимфому, которая включает в себя три отдельных
заболевания, происходящих из клеток пост-ГЦ маргинальной зоны и обладающих
общим иммунофенотипом (CD20+, CD19+, CD22+, CD 27+, FMC7+, CD5-, CD10-,
κorλ+):
1. Экстранодальная MALT (мукозоассоциированная):
• MALT-лимфома с поражением желудка (+/- H.pylori);
• MALT-лимфома без поражения желудка.
2. Нодальная ЛМЗ:
• С циркуляцией В-клеток;
• Без циркуляции В-клеток.
3. ЛМЗ с поражением селезенки:
• с циркуляцией виллезных («волосатых») лимфоцитов;
• без циркуляции виллезных («волосатых») лимфоцитов.
Использование системы стадирования Ann Arbor (смотреть Приложение 3,
настоящего КП)при лимфомах ЖКТ имеет известные сложности. В этих случаях
рекомендуется применять классификацию, принятую на рабочем совещании в
Lugano в модификации Blackledgeetal (2016).
Модифицированная классификация неходжкинских лимфом с
поражением желудка (критерии Blackledge в модификации Lugano), 2016 год [7]:
Stage I: опухоль в пределах Stage I1: инфильтрация ограничина слизистой
желудочно-кишечного тракта оболочкой , с или без вовлечения подслизистого
(одиночный первичный очаг слоя.
или множественные Stage I2: инфильтрация в мышечный слой
первичные очаги в пределах ,субсерозную и/или серозную оболочку
одного органа)
StageII: опухоль, выходящая Stage II1: локальные лимфатические узлы
за пределы желудочно- (парагастральные в случае поражения желудка,
кишечного тракта параинтестинальные при лимфомах любого
отдела кишечника).
104
Stage II2: вовлечение дистальных
лимфатических узлов ((мезентериальные при
лимфомах кишечника, парааортальные,
паракавальные тазовые, подвздошные и др. в
пределах брюшной полости изабрюшинного
пространства)
Stage III: пенетрация серозного покрова с прорастанием прилежащихорганов и
тканей
StageIV: диссеминированное экстранодальное поражение или вовлечение
супрадиафрагмальных лимфоузлов
Гистологическая оценка MALT-лимфом желудка
соответствует классической MALT-лимфоме, при гистологии
КатегорияA определяется не более 5% трансформированных клеток, при
этом отсутствуют кластеры содержащие более 10 клеток.
трансформированные клетки не превышают 10-20% от всех
КатегорияB
клеток, которые могут накапливаться в очагах лимфомы.
характерно высокозлокачественное перерождение с большими
КатегорияC полосами трансформированных клеток, которые могут
накапливаться в очагах лимфомы.
нет признаков присущих MALT-лимфоме, эта категория
Категория D
инициируется как ДВККЛ
Ниже представлена сравнительная таблица классификаций, основанная на
стадировании лимфом ЖКТ[8].
Стадирование лимфом желудка (Lugano-1993, AnnArbor, TNM)
Стадирование лимфом желудка: сравнение классификаций
Стадия
Схема стадирования лимфом Стадия Распространение
по Ann
ЖКТ (Lugano, 1993 г.) по TNM опухоли
Arbor
IЕ Поражение ограничено ЖКТ
слизистая,
IЕ1 слизистая,подслизистая IЕ T1N0 M
подслизистая
IЕ T2N0M0 мышечный слой
Е2 мышечный слой, сероза
IЕ T3N0M0 серозная оболочка
IIЕ Распространение на брюшную полость
IЕ1 вовлечение ближайших IIE T1-
перигастральные л/у
локальных л/у 3N1M0
IIЕ2 вовлечение IIE
T1-
отдаленных регионарных отдаленные л/у
3N2M0
узлов
105
пенетрация серозы и
инвазия
IIЕ переход на соседние IIE T4N0M0
прилежащихструктур
органы и ткани
IV* T1- поражение л/у по обе
IIIE
диссеминированное 4N3M0 стороны диафрагмы,
экстранодальное отдаленные метастазы
поражение или поражение T1-4N0- (КМ, дополнительные
IV
наддиафрагмальных л/у 3M1 экстранода льные
очаги)
*экстра-диафрамальное вовлечение лимфоузлов при лимфомах ЖКТ (соответствующее III
стадии по Ann Arbor) отнесено к IV стадии заболевания
Волосатоклеточный лейкоз[9]
Клинические варианты ВКЛ: классический ВКЛ и вариантный ВКЛ
Характеристики Классический ВКЛ Вариантный ВКЛ
Частота 90-95 5-10
Распределение по полу 4:1 (М:Ж) 1-2:1 (М:Ж)
Возраст (медиана, годы) 50-55 >70
Лимфоцитоз в периферической
≤10 ≥90
крови (%)
Моноциты в периферической
Снижение Нормальный уровень
крови
Анемия в 85% Часто нормальный
Гемоглобин
случаев уровень
Тромбоцитопения в Часто нормальный
Тромбоцитопения
80% случаев уровень
Зрелые В-клетки, Зрелые В-клетки,
Иммунофенотип CD11c +, CD103 + , CD11c + , CD103 + ,
CD25 + CD25 -
DBA.44 + Cyclin D1 DBA.44 + Cyclin D1
Иммуногистохимия
+ Annexin A1 + + Annexin A1 -
Мутация BRAF Дикий тип BRAF-
Генотип
V600E гена
2. Методы, подходы и процедуры диагностики и лечения:
1) Показания для госпитализации в организацию по оказанию
паллиативной медицинской помощи:
− Проведение паллиативных курсов химиотерапии, таргетной терапии, лучевой
и иных видов лечения;
− Проведение первичной или повторной биопсии лимфатического
узла/экстранодального образования или трепанобиопсии;
106
− Развитие осложнений некоррегирующихся проводимой амбулаторной
терапией;
− Проведения симптоматической терапии.
2) Условия для госпитализации в организацию по оказанию
паллиативной медицинской помощи:
− Наступление срока проведение паллиативных курсов химиотерапии,
таргетной терапии, лучевой и иных видов лечения;
− Наличие жизнеугрожающих состояний;
3. Диагностические критерии (описание достоверных признаков
синдрома):
1) Жалобы и анамнез:
• увеличение лимфоузлов (чаще безолезненны).
• кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных
путей увеличенными лимфоузлами средостения (пространства внутри грудной
клетки между сердцем и легкими).
• отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены.
• тяжесть в левом подреберье — за счет увеличения селезенки.
• кожный зуд, преимущественно в области увеличившихся лимфоузлов, реже –
по всему телу.
• повышение температуры тела.
• снижение массы тела.
• общая слабость, повышенная утомляемость.
• усиленное потоотделение, особенно в ночное время.
2) Общее, физикальное обследование:
• определяется цвет кожных покровов (возможна бледность).
• при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов.
• при пальпации определяется увеличение лимфоузлов.
• при перкуссии: возможно увеличение селезенки
• пульс может быть учащенным, а артериальное давление — сниженным.
Учитывая специфичность заболевания, диагностические критерии,
диагностические алгоритмы представлены в пункте 12, подпункт 1;5.
107
3) Лабораторные исследования:
• общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может
определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня
гемоглобина Цветной показатель обычно остается в пределах нормы.
Количество лейкоцитов и тромбоцитов при ИЛ чаще остается в пределах
нормы.
• биохимический анализ крови -–лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин,
креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота - для выявления синдрома
лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
4) Инструментальные исследования:
• УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров
и изменение структуры лимфоузлов;
• цитологическое исследование биопсийного материала – с целью
верификации морфологической формы ЛПЗ;
• гистологическое исследование – с целью верификации морфологической
формы ЛПЗ;
• иммуногистохимическое исследование – с целью верификации
морфологической формы ЛПЗ.
• ЭФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с
поражением желудка
4. Цели оказания паллиативной медицинской помощи.
Предотвратить и устранить боль и другие мучительные симптомы, облегчение
страданий пациента;
Замедлить прогрессирование рака и продлить жизнь больного;
Улучшить самочувствие, повысить качество жизни;
Обеспечить психологическую, социальную, духовную поддержку, поддержка
психосоматического состояния;
Справиться с побочными эффектами противоопухолевого лечения;
5. Тактика оказания паллиативной медицинской помощи.
1) Немедикаментозное лечение
Режим: общеохранительный
Диета: стол №15 (общая). Нейтропеническим пациентам не рекомендуется
соблюдать определенную диету (УД В).
При почечной недостаточности используется диета №7[13], [14], [15], [16], [17].
108
Трансфузионная поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую
очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с
учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и
развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное
значение, в основном для оценки необходимости профилактических трансфузий
концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса
химиотерапии – принимаются во внимание, прогнозируемое снижение показателей
в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (УДД):
• Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и
компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей
тканей в кислороде;
• Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих
сред при хронических анемиях – симптомная анемия (проявляющаяся
тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или
элевацией ST);
• Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для
трансфузии эритроцитов;
• При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой
системы и легких показаниями для профилактической трансфузии
эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:
− Возраст (лет) − Триггерный уровень Hb (г/л)
− <25 − 35-45
− 25-50 − 40-50
− 50-70 − 55
− >70 − 60
Концентрат тромбоцитов (УДД):
• При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х109/л или появлении геморрагических
высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия
аферезных тромбоцитов;
• Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с
лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство
может проводится при более высоком уровне – 20 х109/л;
109
• При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа
(носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других
локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной
целью.
Свежезамороженная плазма (УДД):
• Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением
инвазивных вмешательств
• Пациенты с МНО ≥2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ≥1.5)
рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании
инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не
менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут
внутривенно или внутрь.
2) Медикаментозное лечение
Включение в клинический протокол незарегистрированных в Республике
Узбекистан лекарственных средств не является основанием для возмещения в
рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи и в системе
обязательного социального медицинского страхования.
Таблица-1
Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100 %
вероятность применения):
Фармакотера-
МНН лекарственных Способ Уровень
певтическая
средств применения доказательности
группа
Антинеопласти Бендамустин Внутривенное А
ческие Винкристин* Внутривенное А
препараты Азитромицин Внутрь А
Доксорубицин Внутривенное А
Доксициклин Внутрь А
Интерферон альфа В/мышечно А
Кладрибин Внутрь А
Митоксантрон В/мышечно А
Пентостатин* Внутривенное А
Циклофосфамид Внутривенное А
Флударабин Внутривенное А
Эритромицин Внутрь А
Хлорамбуцил* Внутрь А
Таргетные Ритуксимаб Внутривенное А
препараты Леналидомид Внутрь В
110
Преднизолон Внутривенное С
Глюкокортикос
Метилпреднизолон Внутривенное С
тероиды
Дексаметазон Внутривенное С
Лекарственные Амоксициллин Внутрь С
средства для Кларитромицин Внутрь С
эрадикации Омепразол Внутрь С
H.pylori
Скачать https://nrchd.kz/ru/2017-03-12-10-51-13/klinicheskie-protokoly
(ссылки)
*В соответствии с правилами применения незарегистрированных ЛС.
Таблица-2
Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100 %
вероятности применения):
Фармако- МНН лекарственного Способ Уровень
терапевтическая средства применения доказатель-
группа ности
Антибактериальные Пиперациллин тазобактам Внутривенное А
средства Офлоксацин Внутривенное С
Амикацин Внутривенное В
Цефоперазон сульбактам Внутривенное С
Ванкомицин Внутривенное А
Гентамицин Внутривенное -
Метронидазол Внутривенное А
Внутрь
Имипенем Внутривенное А
Колистиметат натрия Внутривенное А
Меропенем Внутривенное А
Линезолид Внутривенное А
Левофлоксацин Внутривенное -
Внутрь
Цефтазидим Внутривенное А
Цефепим Внутривенное С
Ципрофлоксацин Внутривенное С
Внутрь
Эртапенем Внутривенное В
Сульфаметоксазол Внутривенное А
/триметоприм Внутрь
Противогрибковые Амфотерицин В Внутривенное С
лекарственные Вориконазол Внутривенное В
средства Внутрь
Итраконазол Внутрь В
Каспофунгин Внутривенное В
Микофунгин Внутривенное В
111
Флуконазол Внутривенное С
Внутрь
Анидулафунгин Внутривенное В
Позаконазол Внутрь В
Противовирусные Ацикловир Внутривенное А
лекарственные Внутрь
средства Ганцикловир Внутривенное С
Валганцикловир Внутрь
Лекарственные Гепарин Внутривенное С
средства, влияющие Подкожное
на свертывающую Аминокапроновая Внутривенное С
систему крови кислота
Губка гемостатическая Местно С
Надропарин Подкожное С
Эноксапарин Подкожное С
Антиингибиторный Внутривенное В
коагулянтный комплекс
Другие Бупивакаин, Лидокаин, Местное D
лекарственные Прокаин применение
средства Иммуноглобулин Внутривенное А
человека нормальный
[IgG+IgA+IgM]
Омепразол Внутривенное А
Внутрь
Фамотидин Внутривенное А
Амброксол Внутрь
Амлодипин Внутрь В
Дротаверин Внутривенное
Внутрь
Каптоприл Внутрь В
Лизиноприл Внутрь В
Лактулоза Внутрь В
Спиронолактон Внутрь В
Повидон – йод Наружное -
Тобрамицин Внутривенное -
Торасемид Внутрь -
Фолиевая кислота Внутрь -
Фуросемид Внутривенное А
Внутрь
Хлоргексидин Наружное -
Скачать (ссылки) https://nrchd.kz/ru/2017-03-12-10-51-13/klinicheskie-
protokoly
Паллиативное лечение фолликулярной лимфомы [11], [18]:
112
Базовые терапевтические режимы для ФЛ [11].
Первая линия терапии Вторая линия терапии
• бендамустин+ритуксимаб(УД В)
[28], [29]; • Режимы иммунохимиотерапии
перечисленные в разделе «первая
• RCHOP (УД В) [30], [31];
линиятерапии»
• RCVP(УД В) [32];
• оитуксимаб(УДB)[33], [34], [35], [36];
• ритуксимаб(УД В) [33], [34], [35],
• леналидомид+/-ритуксимаб(УДC)
[36];
[37],[38];
• леналидомид+ритуксимаб(УД D)
• радиоиммунотерапия(УДC) [39],[40];
*[37][38].
• иделалисиб(УДC) [41];
Первая линия терапии для
пациентов изгруппы 65+ и ECOG≥ • флударабин+/-ритуксимаб(УД B) [42];
3
• ритуксимаб (наиболее • R-FND (УДB) [43];
предпочтителен) (УД В)[33], [34],
• режимы второй линии терапии
[35], [36];
ДBККЛ (без учета
• хлорамбуцил или циклофосфамид трансплантации)(УДC) [58][59]
+/-Ритуксимаб (УДD) [44].
Первая линия консолидирующей и Вторая линия консолидирующей и
поддерживающей терапии поддерживающей терапии
• ритуксимаб 375 мг/м2 1 раз в 8 • ритуксимаб 375 мг/м2 1 раз в 12
недель (до 12введений суммарно) недель, в течение 2 лет (УДB) [33], [34],
(УДB) [33], [34], [35], [36]. [35], [36];
• ВДХТ с аутоТКМ(УД C)[60];
• АллоТКМ («терапия
спасения»)(УДD)[61]
• обинотузумаб (поддерживающая
терапия для пациентов рефрактерных к
терапии ритуксимабом)(УДD) [45].
*Исследование комбинаций леналидомида с ритуксимабом в первой линии терапии
индолентных лимфом RELEVANCE ожидается в 2025 году. Учитывая предварительные данные
данная комбинация может назначаться при отсутствии других альтернатив[21].
Лечение Stage III-IV MALT-лимфомы желудка(УД B-C)[6]:
Показаниями к началу лечения больных распространенными (III-IV) стадиями
индолентных В-клеточных лимфом являются болевой синдром, нарушение
функции органа, кровотечение, массивное поражение. При отсутствии показаний
113
возможно динамическое наблюдение. При наличии показаний рекомендовано
проведение иммунохимиотерапии (режимы, рекомендованные для ФЛ 1-2
цитологического типа) или локальная лучевая терапия только на пораженную
опухолью часть органа, РОД 2 Гр., СОД 20-40 Гр., в зависимости от переносимости
лечения пациентом.
В случае рецидива лечение может включать применение ритуксимаба в
монотерапииили в комбинации с цитостатиками (схемы для ФЛ 1-2
цитологического типа) и лучевуютерапию, если она не проводилась в первой
линии.
Паллиативное лечение больных MALT лимфомой других локализаций[6]:
В отдельных случаях при выявлении солитарного опухолевого очага в таких
органах как легкие, молочная железа, щитовидная железа, толстая кишка у
полностью обследованных больных может быть использован хирургический
подход. Обнаружение клеток лимфомы по краю разреза диктует необходимость
проведения локорегионарной лучевой терапии.
При проведении лучевой терапии MALT-лимфомы орбиты следует
экранировать передние отделы глаза для снижения лучевой нагрузки на хрусталик,
но без ущерба для подведения адекватной дозы к опухоли. В случае развития
помутнения хрусталика (лучевая катаракта по данным разных исследований
развивается в сроки 24-150 мес.) возможна замена его искусственным. Лучевые
повреждения – сухость роговицы, кератит, макулярная дегенерация возникают не
так часто (8-12%) и достаточно успешно лечатся с помощью препаратов,
стимулирующих процессы регенерации и репарации тканей глаза,
улучшающихметаболизм, укрепляющих сосуды глаза (тауфон, эмоксипин,
солкосерил).
При выявлении распространенных стадий заболевания (экстранодальное
поражение и множественное нодальное распространение) проводится лечение в
соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной
лимфомы 1-2 цитологического типа (УДC).
После завершения терапии в случае ее эффективности показано динамическое
наблюдение каждые 3-6 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет. При локальном
рецидиве рекомендуется лучевая терапия или иммунохимиотерапия аналогичная
таковой для распространенных форм ФЛ, при системном рецидиве проводится
иммунохимиотерапия как для лечения распространенных форм ФЛ.
Если при любой стадии иммуногистохимически выделяется в лимфоме
крупноклеточный компонент, то лечение проводится в соответствии с
рекомендациями для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
114
Паллиативное лечение нодальных лимфом маргинальной зоны (УДD) [6]:
Больные нодальными лимфомами маргинальной зоны должны получать
лечение, аналогичное рекомендованному для фолликулярной лимфомы I-II
цитологического типа.
Паллиативное лечение лимфом маргинальной зоны селезенки (УД D) [6]:
При прогрессировании заболевания назначается иммунохимиотерапия в
соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной
лимфомы 1-2 цитологического типа.
Паллиативное лечение волосатоклеточного лейкоза [9]:
Схема 1. Алгоритм ведения ВКЛ:
Рекомендации по введению антинеопластических препаратов[6] [10]
ритуксимаб (УД С)[49][50][51][57]:
115
В процедурной, где проводится введение ритуксимаба, должно быть все
необходимое для проведения реанимационных мероприятий на случай
анафилактической реакции.
За 30—60 минут до начала введения ритуксимаба проводят премедикацию.
Пациенту вводят антигистаминный препарат, гормональный препарат и
парацетамол.
Введение ритуксимаба начинают со скоростью 50 мл в час. Такую скорость
выдерживают в течение часа. В это время за больным необходимо внимательно
следить. При первом введении ритуксимаба рекомендуется каждые 15—20 минут
измерять артериальное давление и пульс, каждый час — температуру. Далее эти
показатели оценивают один раз в час. Если реакций на ритуксимаб нет, скорость
введения каждый час повышают на 50 мл/ч, максимальная скорость — 400 мл/ч.
Если первое введение ритуксимаба прошло без реакций, на после дующих
циклах можно начинать со скорости 100 мл/ч и увеличивать ее на 100 мл/ч, но не
более 400 мл/ч. Если наблюдается умеренная реакция (например, повышение
температуры < 38°С), введение временно приостанавливают или снижают скорость
на 50 мл/ч. При появлении:
• осиплости голоса и заложенности носа;
• бронхоспазма;
• аллергическая реакция (сыпь на коже);
• лихорадка с потрясающим ознобом;
• снижение артериального давления;
необходимо остановить инфузию и повторить премедикацию.
По показаниям вводят:
• преднизолон, 100—200 мг, или дексаметазон, 4—8 мг, внутривенно в 100 мл
физиологического раствора;
• бронходилататоры;
• наркотические анальгетики.
При успешном купировании перечисленных осложнений введение
ритуксимаба возобновляют на следующий день.
Интерферон-альфа(УД С) [52][53]:
Всем препаратам ИФα свойственна пирогенная реакция (гриппоподобный
синдром), степень выраженности которой индивидуальна и варьирует от
бессимптомного субфебрилитета до гектической лихорадки с ознобом, болями в
суставах и мышцах. Чаще встречается умеренная пирогенная реакция,
выраженность которой в течение 2 недель постепенно снижается до минимума по
мере «привыкания». Для профилактики данного осложнения терапию ИФα
проводят с премедикацией парацетамолом, 500 мг внутрь, или индометацином, 25
116
мг внутрь, за 30 мин до введения препарата, и начинают лечение с дозы ИФα 1—
1,5 млн МЕ, постепенно за 1—2 недели повышая ее до «рабочей» дозы 3 млн МЕ.
Крайне редко при применении ИФα развиваются иммунокомплексный
васкулит, индуративный миозит, требующие отмены препарата и проведения
терапии глюкокортикоидами и плазмаферезом.
При повышении на фоне лечения ИФα активности аминотрансфераз
требуются исключение гепатитов В и С, контроль активности аминотрансфераз в
динамике с временной отменой ИФα при превышении АЛТ и АСТ верхней
границы нормы более чем в 5 раз и проведением гепатотропной и
дезинтоксикационной терапии.
Кладрибин (УД B) [46], [47], [48], [56]:
Препарат не токсичен (в применяемых при ВКЛ дозах не обладает кардио-,
гепато-, нефро- и нейротоксичностью), не вызывает тошноту и рвоту. Редкое
осложнение (2%) — неинфекционная гипертермия после введения, которая чаще
наблюдается при синдроме лизиса опухоли.
Талидомид (УД D)[20]:
Имеются только единичные исследования по использованию талидомида при
индолентных лимфомах. Талидомид в высоких дозах (400-800 мг/сут) при
рефрактерных/рецидивирующих индолентных лимфомах при низкой
эффективности имеет высокий риск развития миелотоксического агранулоцитоза и
тромбоэмболических осложнений.
Пентостатин (Уровень доказательности C) [54], [55]:
Пентостатин необратимо ингибирует аденозиндезаминазу и вызывает
избыточное накопление аденозина и 2'-дезоксиаденозина в клетках, особенно в
лимфоцитах. Препарат прежде всего угнетает клеточный иммунитет. При терапии
пентостатином наблюдается достижение >90% ремиссий, и до 75% полных
гематологических ремиссий.
Пентостатин вводится внутривенно в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2-3 недели (4—8
введений). При этом необходимо контролировать функцию печени, почек, ЦНС и
гемограмму в связи с большей токсичностью препарата по сравнению с
кладрибином.
Повторная терапия пентостатином возможна после длительной ремиссии
(более 3 лет). Также пентостатин является препаратом выбора при плохом ответе
на клабрибин.
Лучевая терапия (УД С) [6], [11]:
Рекомендуемая суммарная доза облучения:
• фолликулярная лимфома: 24-30 Гр
117
• лимфома маргинальной зоны:
- с поражением ЖКТ – 30Гр
- другие экстранодальные поражения - 24-30 Гр
- нодальная лимфома маргинальной зоны - 24-30 Гр
Клинические и технические требования к проведению ЛТ см. Приложение 6.
Сопроводительная терапия:
Проблема Рекомендации
Все препараты из группы 5-НТ3 антагонистов первого
поколения обладают схожей эффективностью. Вопрос о
возможно большей эффективности препаратов второго
поколения изучается. Дексаметазон усиливает эффекты 5-
НТ3 антагонистов и в большей степени уменьшает
отсроченную тошноту и ровту. При использовании с
препаратами второго поколения 5-НТ3 антагонистов доза
дексаметазона может быть снижена до 8 мг. Пациентам,
Тошнота и рвота
которые получают высоко- и средне- эметогенные
химиопрепараты рекомендуется назначать NK1
антагонисты. Рекомендуемая схема профилактики
тошноты: ондансетрон 8 мг 2 раза в сутки, апрепитант 125
мг в 1 сутки, 80 мг во 2 и 3 сутки, дексаметазон 12 мг в 1
сутки. Оланзапин – атипичный нейролептик, который
эффективнее,чем апрепитант профилактирует
отсроченные тошноту и рвоту.
Не оказывают влияния на общую выживаемость и летальность
пациентов с фебрильной нейтропенией. Могут применяться
Гранулоцитарный, для достижения более полного выполнения протоколов
гранулоцитарномоно лечения. Филграстим в дозе 5 мкг/кг назначается на
цитарный следующий или через 3-4 дня после завершения химиотерапии
колониестимулирую и вводится до повышения уровня нейтрофилов выше надира.
щие факторы Основным показанием для назначения Г(ГМ)-КСФ является
мобилизация ГСК для ауто- или аллогенной трансплантации
костного мозга.
Ассоциированные с Смотреть Приложение 7, настоящего КП
лимфомой
тромботические и
тромбоэмболические
осложнения
Синдром лизиса Смотреть Приложение 8, настоящего КП
опухоли
Коррекция Смотреть Приложение 9, настоящего КП
водноэлектролитных
нарушений
Основные схемы паллиативной химиотерапии:
118
Бендамустин+Ритуксимаб (BR):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в, в течение 1-
Бендамустин 90 мг/м2 1-2
2-х часов.
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно
Курс повторяется каждый 21 день (максимально до 8 циклов)
Монотерапия Ритуксимабом (первая линия):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в, капельно, вводится
1 раз в неделю в
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 течение 4 недель (всего
4 введения)
Курс повторяют через 8 недель (при необходимости).
Монотерапия Ритуксимабом (поддерживающая терапия):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно,
Курс повторяют через 8 недель в течение 2 лет.
R-CHOP
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 или 1 в/в, капельно
Доксорубицин 50 мг/м2 1 в/в, капельно
Циклофосфамид 750 мг/м2 1 в/в, капельно
в/в (суммарно не
Винкристин 1,4 мг/м2 1
более 2 мг)
Преднизолон 100 мг 1-5 внутрь
Курс повторяют каждые 21 день.
R-CVP:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 или 1 в/в, капельно
Циклофосфамид 750 мг/м2 1 в/в, капельно
в/в (суммарно не
Винкристин 1,4 мг/м2 1
более 2 мг)
Преднизолон 40мг/м2 1-5 внутрь
Курс повторяют каждые 21 день.
RD:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Леналидомид 25 мг 1-21 внутрь
119
1-4 циклы: 1-4, 9-
Дексаметазон 40 12,17-20, далее в/в, капельно
только дни 1-4.
Курс повторяют каждые 28 дней.
Циклофосфамид+/-Ритуксимаб:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Циклофосфамид 100 мг/м2 ежедневно перорально
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно
Доза циклофосфамида может модифицироваться в зависимости от
гематологической токсичности
Хлорамбуцил+/-Ритуксимаб:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Хлорамбуцил 0,4-0,8 мг/кг 1 перорально
Преднизон 75 мг50 мг25 мг 123 перорально
Ритуксимаб 375 мг/м2 1 в/в, капельно
Курс повторяется каждые 14 дней
Флударабин:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Флударабин 25 мг/м2 1-5 в/в
Курс повторяется каждые 4 недели (до 8 циклов)
R-FND:
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Флударабин 25 мг/м2 1-3 в/в
Митоксантрон 10 мг/м2 1 в/в
Дексаметазон 20 мг/д 1-5 в/в или перорально
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 или 1 в/в, капельно
Курс повторяется каждые 4 недели (до 8 циклов)
FCR:
Название препарата Расчетная доза Дни введенияПримечания
Ритуксимаб 375 мг/м2 0 в/в, капельно
Флударабин 25 мг/м2 1-3 в/в, капельно
в/в, капельно, в
Циклофосфамид 300 мг/м2 1-3
течение 2-х часов
Межкурсовой перерыв 25 дней. Проводиться до 6 курсов, с дальнейшей
поддержкой ритуксамабом (любые локализации кроме конъюктивы).
Кладрибин (режим 1):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
120
в/в (суточная
Кладрибин 0,09-0,1 мг/кг 1-7
инфузия)
в/в, в течение 2х
0,12 мг/кг 1-5
часов
Курс проводится 1 раз!!!
Кладрибин (режим 2):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
в/в, в течение 2х
Кладрибин 0,12 мг/кг 1
часов
Курс повторяется каждую неделю (до 6 введений суммарно)
Пентостатин (2-деоксиформицин, DCF):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
Пентостатин 4мг/м2 1 в/в
Курс повторяется 2 недели (введение продолжается до 3 месяцев или при
достижении полного ответа + 2дополнительных курса)
Интерферон альфа (INFα):
Название препарата Расчетная доза Дни введения Примечания
3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно
Интерферон 2-3 раза в Подкожно (при
1 млн МЕ
неделю глубокой лейкопении)
Оценка эффективности проводитьяс через 2-3 месяца, после достижения ответа
на лечение продолжается (6-12 месяцев в целом).
6. Хирургическое вмешательство.
Может быть применено для биопсии с целью гистологической (первично или
повторной) верификации, в случаях наличия кишечной непроходимости, для
уменьшения сильной боли, для извлечения плевральной и перитонеальной
жидкости, при наличия распада и кровотечения из опухоли, для устранения
инфекционных осложнений и т.д.
7. Дальнейшее ведение:
Взрослым пациентам, при наличии противопоказаний на продолжения
паллиативных курсов химиолучевой терапии по поводу индолентных В-клеточных
лимфом, рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-онколога или врача-
гематолога и проведение обезболивающей (при необходимости наркотической),
симптоматической терапии [3].
ОАК, Биохимический анализ крови необходимо проводить при
необходимости или при наличия признаков дисфункции внутренных органов.
121
КТ шеи, ОГК, ОБП, таза с контрастированием проводится по клиническим
показаниям. ПЭТ/КТ проводиться в случае если после паллиативной терапии
отмечена ремиссия заболевания и в случае подозрения на прогрессию/рецидив
заболевания [6]
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
нарушение витальных функций
8. Индикаторы эффективности паллиативного лечения:
Фолликулярные лимфомы
Всем пациентам с фолликулярными лимфомами, после 2 и 4 циклов
паллиативной ХТ, после окончания паллиативного химиотерапевтического этапа и
после завершения всей программы паллиативного лечения, рекомендуется оценка
ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение
лимфом для определения дальнейшей тактики ведения пациента [3,4].
Для группы пациентов, которым в дебюте заболевания и для рестадирования
проводится ПЭТ/КТ, эффективность лечения оценивается по шкале Deauville (см.
приложение 5).
В группе пациентов которым ПЭТ/КТ не проведено оценка проводится
согласно общепринятым критериям оценки эффективности для ЛПЗ:
Таблица 3.
1. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том
числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых
методов диагностики, а также клинических симптомов, если они
имели место до начала лечения.
2. Размеры лимфатических узлов:
a) ≤ 1,5см по наибольшему диаметру, если до начала лечения
размеры лимфатических узлов были больше 1,5см;
b) ≤ 1,0см по наибольшему диаметру, если до начала лечения
Полная размеры лимфатических узлов были 1,5 –1,1см;
ремиссия (ПР): 3. Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения,
не пальпируются, по данным лучевых методов объемные
образования в них не выявляются;
4. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если
результат морфологического исследования костного мозга
неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно
определяться иммуногистохимически.
ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект
сохраняется не менее 2 недель или констатируется дальнейшее
улучшение.
122
1. Остаточные изменения, выявляемые только при помощи
лучевых методов исследования (особенно это касается
остаточных объемных образований в месте массивного
Неуверенная
опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае
полная
сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров
ремиссия
по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные
(ПРн):
изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3
месяцев.
2. По другим показателям – соответствие критериям полной
ремиссии.
1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов
(лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не
менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3см
по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны
уменьшиться не менее чем на 50% по наибольшему диаметру.
При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см,
достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому
измерению в двух перпендикулярных направлениях. При
наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов
поражения, они обязательно должны учитываться при
Частичная измерении.
ремиссия (ЧР): 2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков
увеличение какого-либо из ранее диагностированных очагов
поражения.
3. В случае исходного поражения костного мозга, статус
костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при
сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после
завершения лечения, обязательно уточнение характеристики
опухолевых клеток. Больные с исходным поражением костного
мозга, у которых после завершения лечения клинически
диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение
костного мозга или костный мозг не может быть оценен,
относятся к ЧР.
Стабилизация Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР,
(Ст) ни критериям прогрессирования.
1. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов
Рецидив или объемных образований экстранодальных локализаций)
(после ПР) или более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после
прогрессирова завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров
ние (после ЧР других очагов поражения.
или Ст) 2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более
чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1
см в наибольшем измерении – увеличение до 1,5 см и более.
123
Лимфома из клеток маргинальной зоны[24]:
Гистологическая оценка повторных биопсий является особенно важной для
того, что бы исключить возможность резистентного заболевания, или, в частности,
у пациентов с устойчивой инфекцией H.pylori для исключения появления
эпителиальных изменений, которые могут быть связаны с карциномой желудка.
Так как не единых критериев для определения гистологической ремиссии, для
оценки ответа необходимо провести сравнение двух предыдущих биопсий;
Рекомендуется использовать шкалу Французской группы по изучению лимфомы у
взрослых (GELA):
Система градации по GELA, предлагаемая для определения
гистологического ответа MALT-лимфом желудка после эрадикации H.pylori:
Ответ Описание Гистологические характеристики
Нормальная или «пустая» собственная пластинка
слизистой оболочки и/или фиброз с отсутствием или
Полная
Полный рассеянными плазматическими клетками и
гистологическая
ответ небольшими лимфоидными клетками в собственной
ремиссия
пластинке слизистой оболочки; отсутствует
лимфоэпителиальное поражение (LEL).
«Пустая» собственная пластинка слизистой
Возможная оболочки и/или фиброз со скоплением лимфоидных
минимальная клеток или лимфоидных узлов в собственной
вМОБ
остаточная пластинке слизисто оболочки/мышечной пластике
болезнь и/или подслизистом слое, нет лимфоэпителиального
поражения (LEL).
Фокально «пустая» собственная пластинка
слизистой оболочки и\или фиброз с плотным,
Определена диффузным или нодулярным лимфоидным
оОБ остаточная инфильтратом, распространяющимся вокруг желез в
болезнь собственной пластинке слизистой оболочки,
фокальное лимфоэпителиальное поражение, или его
отсутствие
Плотный диффузны или нодулярный лимфоидный
БИ Без изменений инфильтрат, обычно присутствует
лимфоэпителиальное поражение
Волосатоклеточный лейкоз[6], [11], [25]:
Эффект лечения проявляется постепенно, по мере уменьшения лимфоидной
инфильтрации в костном мозге и селезенке и параллельного восстановления
элементов нормального кроветворения, поэтому судить об эффективности терапии
необходимо по динамике лабораторных показателей и размеров селезенки в
течение длительного периода времени.
124
Так, оценка эффективности применения интерферона-α проводится не ранее
чем через 8 недель после начала его применения. При этом на фоне применения
интерферона-α еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число
тромбоцитов и уровень гемоглобина, уменьшается размер селезенки за счет
снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми
лимфоцитами. Терапия считается эффективной при наличии положительной
динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении,
лимфоцитоза и моноцитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной
лимфаденопатии). При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50%
применениеинтерферона-α завершают и проводят курс химиотерапии аналогами
пуринов. На фоне курса лечения аналогами пуринов отмечаются закономерная
лимфопения, и одновременно прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина. В
течение первого месяца отмечается увеличение форменных элементов крови,
однако полное восстановление гемограммы может потребовать нескольких
месяцев, поэтому при наличии положительной динамики показателей крови
полнота костномозговой ремиссии оценивается не ранее, чем через 6-12 месяцев
после окончания химиотерапии.
Критерии ремиссии и резидуальной (остаточной) болезни большинством
исследователей приняты следующие:
Полная ремиссия:
• отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 х 109/л;
тромбоциты >100 х 109/л;
• отсутствие органомегалии: нормализация размеров селезенки, висцеральных
лимфоузлов;
• отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови и < 1% в
костном мозге;
Некоторые исследователи выделяют полную ремиссию с резидуальной
болезнью – при наличии 1-5% «ворсинчатых» лимфоцитов в костном мозге.
Частичная ремиссия:
• отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 x 109/л;
тромбоциты >100 x 109/л;
• уменьшение органомегалии и инфильтрации костного мозга более чем на
50%;
• отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови, но >5% в
костном мозге; Улучшением считается нормализация одного из параметров
без ухудшения других.
Длительной считается ремиссия дольше 5 лет. Роль минимальной остаточной
болезни при ВКЛ:
Несмотря на очень хороший клинический ответ на терапию пентостатином и
кладрибином, известно, что практически у всех пациентов после окончания
125
леченияопределяется минимальная остаточная болезнь (МОБ). При оценке
качества ремиссии послепроведенной терапии для выявления МОБ одного
гистологического исследования костногомозга недостаточно, проводится
иммуногистохимическое исследование с использованиеманти – СD20 антитела для
выявления остаточной популяции В–лимфоцитов, которые могутрасполагаться как
кластерами (более трех CD20 – позитивных лимфоидных клеток), так идиффузно.
126
9. Список использованной литературы
1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s
handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). [October 2014].
Available from URL: http://www.sign.ac.uk
2. Steven H. Swerdlow, Elias Campo, et al., The 2016 revision of the World Health
Organization classification of lymphoid neoplasms. BLOOD, 19 MAY 2016 x
VOLUME 127, NUMBER 20
3. M. Dreyling, M. Ghielmini, R. Marcus, G. Salles, U. Vitolo, M. Ladetto Newly
Diagnosed and Relapsed Follicular Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines
Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii76-iii82
4. Catherine Thieblemont Clinical Presentation and Management of Marginal Zone
Lymphomas ASH Education BookJanuary 1, 2005 vol. 2005 no. 1 307-313
5. T. Robak, E. Matutes, D. Catovsky, P.L. Zinzani and C. Buske Hairy Cell Leukaemia:
ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v100-v107.
6. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению
лимфопролиферативных заболеваний, под.ред. проф.Поддубной,
проф.Савченко. 2015
7. Ruskone-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BMP, et al. EGILS consensus report.
Gastric extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT. Gut (2011).
doi:10.1136/gut.2010.22494
8. A.Rohatiner on behalf of: F. d'Amore, B. Coiffier, D. Crowther, M. Gospodarowicz,
P. Isaacson, T. A. Lister, A. Norton, P. Salem, M. Shipp & R. Somers. Report on a
workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of
gastrointestinal tract lymphoma. Annals of Oncology 5: 397-400, 1994
9. Oncopedia. Recommendations from the society for diagnosis and therapy of
haematological and oncological diseases: Hairy-Cell Leukemia. Guideline` 2016
10. Oncopedia. Recommendations from the society for diagnosis and therapy of
haematological and oncological diseases. Guidelines` 2016
11. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK
dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28.
12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)NonHodgkin`s
Lymphomas. www.nccn.org 3.2016 13. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M.
Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet
versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar; 28(3):126-
33
14. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt
M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients
undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J ClinOncol. 2008
Dec 10; 26(35):5684-8
127
15. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK
dietitians. J Hum Nutr Diet.2014 Aug 28.
16. Boeckh M. Neutropenic diet good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant.
2012 Sep; 18(9):1318-9.
17. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet
following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.
2012; 18: 1387–1392.
18. Guidelines of the Belgian Hematological Society for newly diagnosed and relapsed
follicular lymphoma 2012. Belgian Journal of Hematology. Volume 3, Issue 2, June
2012
19. Guidelines for the diagnosis and treatment of follicular lymphoma in China. Cancer
Biol Med. 2013 Mar; 10(1): 36–42.
20. [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2141.2007.06937.x/full]
21. Hossam K. Mahmoud, Mohamed A. Samra, Gamal M. Fathy Hematologic
malignancies during pregnancy: A review Journal of Advanced ResearchVolume 7,
Issue 4, July 2016, Pages 589–596.
22. N.A. Horowitz, N. Benyamini, K. Wohlfart, B. Brenner, I. Avivi Reproductive organ
involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review Lancet
Oncol, 14 (7) (2013), pp. e275–e282
23. M. Dreyling1, M. Ghielmini2, R. Marcus3 et al., Newly diagnosed and relapsed
follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii76–iii82, 2014.
24. E. Zucca, C. Copie-Bergman, U. Ricardi et.al., Gastric marginal zone lymphoma of
MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-
up. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi144–vi148, 2013
25. T. Robak, E. Matutes, D. Catovsky et al., Hairy cell leukaemia: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 26
(Supplement 5): v100–v107, 2015
26. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen
(R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell
lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 12:460.
27. F Athena Kritharis, Michael Coyle, Jaya Sharma, Andrew M. Evens. Lenalidomide
in non-Hodgkin lymphoma: biological perspectives and therapeutic opportunities.
Blood 2015 125:2471-2476; doi:10.1182/blood-2014-11-567792
28. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al., Bendamustine plus rituximab versus
CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell
lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority
trial.Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.
Epub 2013 Feb 20. Erratum in: Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1184.
29. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS et al., Randomized trial of bendamustinerituximab
or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT
128
study. Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52. doi: 10.1182/blood-2013-11- 531327.
Epub 2014 Mar 3.
30. Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B et al., Prolonged clinical and molecular
remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma treated
with rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol. 2004 Dec
1;22(23):4711-6. Epub 2004 Oct 13.
31. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al., Frontline therapy with rituximab added
to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone
(CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular
lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective
randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005
Dec 1;106(12):3725-32. Epub 2005 Aug 25.
32. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al., Phase III study of R-CVP compared with
cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously
untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2008 Oct 1;26(28):4579-86.
doi: 10.1200/JCO.2007.13.5376. Epub 2008 Jul 28.
33. Hainsworth JD, Litchy S, Burris HA 3rd, et al., Rituximab as first-line and
maintenance therapy for patients with indolent non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol.
2002 Oct 15;20(20):4261-7
34. Colombat P, Salles G, Brousse N, et al.,Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody)
as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor
burden: clinical and molecular evaluationBlood. 2001 Jan 1;97(1):101-6.
35. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al., Long-term follow-up of patients with
follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial
SAKK 35/98.J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4480-4. doi:
10.1200/JCO.2010.28.4786. Epub 2010 Aug 9
36. Ardeshna KM, Qian W, Smith P et al., Rituximab versus a watch-and-wait approach
in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an
openlabel randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Apr;15(4):424-35. doi:
10.1016/S1470-2045(14)70027-0. Epub 2014 Mar 4.
37. Peter Martin, Sin-Ho Jung, Jeffrey L. Johnson et al., CALGB 50803 (Alliance): A
phase II trial of lenalidomide plus rituximab in patients with previously untreated
follicular lymphoma. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8521)
38. Fowler NH, Davis RE, Rawal S et al.,Safety and activity of lenalidomide and
rituximab in untreated indolent lymphoma: an open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol.
2014 Nov;15(12):1311-8. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70455-3. Epub 2014 Oct 15.
39. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al.,Treatment with ibritumomab tiuxetan
radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin's
lymphoma. J Clin Oncol. 2002 Aug 1;20(15):3262-9.
40. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F et al., Randomized controlled trial of yttrium-
90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab
129
immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or
transformed B-cell nonHodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-
63.
41. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S et al., PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with
relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):1008-18. doi:
10.1056/NEJMoa1314583. Epub 2014 Jan 22.
42. Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al.,Rituximab in combination with fludarabine
chemotherapy in low-grade or follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2005 Feb
1;23(4):694-704.
43. McLaughlin P, Hagemeister FB, Rodriguez MA et al.,Safety of fludarabine,
mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of stage
IV indolent lymphoma.Semin Oncol. 2000 Dec;27(6 Suppl 12):37-41.
44. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G et al., Prolonged single-agent versus
combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and
leukemia group B. J Clin Oncol. 2003 Jan 1;21(1):5-15.
45. Sehn LH, Chua N, Mayer J et al.,Obinutuzumab plus bendamustine versus
bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-
Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre,
phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-93. doi: 10.1016/S1470-
2045(16)30097-3. Epub 2016 Jun 23.
46. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J et al.,Cladribine in a weekly versus daily
schedule for untreated active hairy cell leukemia: final report from the Polish Adult
Leukemia Group (PALG) of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood. 2007
May 1;109(9):3672-5. Epub 2007 Jan 5.
47. Zenhäusern R, Schmitz SF, Solenthaler M et al.,Randomized trial of daily versus
weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell leukemia:
a multicenter phase III trial (SAKK 32/98). Leuk Lymphoma. 2009 Sep;50(9):1501-
11. doi: 10.1080/10428190903131755.
48. Grever M, Kopecky K, Foucar MK et al., Randomized comparison of pentostatin
versus interferon alfa-2a in previously untreated patients with hairy cell leukemia: an
intergroup study. J Clin Oncol. 1995 Apr;13(4):974-82.
49. Lauria F, Lenoci M, Annino L et al., Efficacy of anti-CD20 monoclonal antibodies
(Mabthera) in patients with progressed hairy cell leukemia. Haematologica. 2001
Oct;86(10):1046-50.
50. Nieva J, Bethel K, Saven A. Et al.,Phase 2 study of rituximab in the treatment of
cladribine-failed patients with hairy cell leukemia. Blood. 2003 Aug 1;102(3):810-3.
Epub 2003 Mar 27.
51. Thomas DA, O'Brien S, Bueso-Ramos C et al., Rituximab in relapsed or refractory
hairy cell leukemia. Blood. 2003 Dec 1;102(12):3906-11. Epub 2003 Jun 19.
130
52. Damasio EE, Clavio M, Masoudi BAlpha-interferon as induction and maintenance
therapy in hairy cell leukemia: a long-term follow-up analysis. Eur J Haematol. 2000
Jan;64(1):47-52.
53. Benz R, Siciliano RD, Stussi G, Fehr J. Long-term follow-up of interferon-alpha
induction and low-dose maintenance therapy in hairy cell leukemia. Eur J Haematol.
2009 Mar;82(3):194-200. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01190.x. Epub 2008 Dec 5.
54. Else M, Osuji N, Forconi F et al., The role of rituximab in combination with
pentostatin or cladribine for the treatment of recurrent/refractory hairy cell leukemia.
Cancer. 2007 Nov 15;110(10):2240-7.
55. Else M, Dearden CE, Matutes E et al., Rituximab with pentostatin or cladribine: an
effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk
Lymphoma. 2011 Jun;52 Suppl 2:75-8. doi: 10.3109/10428194.2011.568650. Epub
2011 Apr 19.
56. Ravandi F, O'Brien S, Jorgensen J et al.,Phase 2 study of cladribine followed by
rituximab in patients with hairy cell leukemia. Blood. 2011 Oct 6;118(14):3818-23.
doi: 10.1182/blood-2011-04-351502. Epub 2011 Aug 5.
57. Gerrie AS, Zypchen LN, Connors JM et al.,Fludarabine and rituximab for relapsed or
refractory hairy cell leukemia. Blood. 2012 Mar 1;119(9):1988-91. doi: 10.1182/blood-
2011-08-371989. Epub 2012 Jan 5.
58. Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D.,Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin
in combination with rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or
refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Invest. 2006 Oct;24(6):593-
600.El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al.,Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin:
an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma
not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol. 2007 Aug;18(8):1363-8. Epub 2007
May 11.
59. Zelenetz AD, Hamlin P, Kewalramani T, et al.,Ifosfamide, carboplatin, etoposide
(ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory
aggressive non-Hodgkin's lymphoma.Ann Oncol. 2003;14 Suppl 1:i5-10.
60. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al.,Rituximab and ICE as second-line
therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory
diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2004 May 15;103(10):3684-8. Epub 2004 Jan
22.
Настоящий национальный клинический протокол и стандарт разработаны под руководством
заместителя министра здраввохранения Баситхановой Э.И, начальника управления
медицинского страхования Алмардонова Ш.К., начальника отдела разработки и внедрения
клинических протоколов и стандартов Нуримовой Ш.Р., а также с организационной и
практической помощью главного специалиста отдела Джумаевой Г.Т. и ведущего специалиста
отдела Рахимовой Н.Ф.
131
Вложения (1)
Версия на узбекском (кириллица)
Информация
| Тип: | Клинический протокол |
| Коды МКБ: | C82.0 C82.1 C82.9 |
| Уровни помощи: | Амбулаторная Стационарная Специализированная Паллиативная |
| Возраст: | Взрослые |
| Специализации: | Онкология Гематология |
| Специалисты: | Онколог Гематолог |
| Версия: | v1 |
| Утверждён: | 27.04.2026 |